肺静脈心筋の潜在性自動能の機序解明とペースメーカー電流の動物種差に関する検討
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22K08093
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Akita University |
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Principal Investigator |
尾野 恭一 秋田大学, 本部, 理事 (70185635)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡本 洋介 秋田大学, 医学系研究科, 講師 (50758224)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 心臓自動能 / イオンチャネル / 洞房結節 / 比較生理学 / 肺静脈心筋 / 心房細動 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、心臓自動能の動物種差に着目し、種々の動物を用いて肺静脈心筋細胞の潜在的自動能に関与する蛋白質の同定と機能的役割の解明を目的とするものです。肺静脈に局在する心筋細胞は心房や心室のそれとは異なり、自分自身で律動的に拍動することができる能力を有しており、この性質が心房細動の発生及び維持に重要な役割を果たしています。申請者らはこれまでに、自動能の顕在化にかかわる電気生理学的性質について、動物種による違いがみられることを見出しました。動物種、とりわけ、心拍数や心臓のサイズがヒトに近い動物種を用いた研究により、ヒト肺静脈心筋の潜在的自動能解明に向けて、より詳細な情報が得られると考えています。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、ブタ肺静脈心筋の入手が困難であったため、心臓自動能とりわけ心拍数の種差の要因を探る研究を中心に行なった。その一つは、種を超えて普遍的な機能を持つ遺伝子や種の違いを決定する遺伝子の検索である。マウス、ラット、ヒトの心房、心室、洞房結節のトランスクリプトームデータを分析し、種の違いを考慮して特異性測定（SPM）値を計算することでそれらを比較した。その結果、3 つの心房特異的マーカー、11 つの心室特異的マーカー、および 17 個の洞房結節特異的マーカーを特定した。また、上記3 つの心臓領域の中で洞房結節の種差が最も大きく、従来洞結節 (SA) 特異的転写因子であると考えられていたTBX18、TBX3、および ISL1 が、ヒトまたはラットでは洞房結節特異的転写因子として分類されなかった。一方、SHOX2 および HOX2A は種を超えて共通の SA マーカー候補であり、中でもSA特異的転写因子としてのSHOX2の優位性は決定的であった。こうした遺伝子発現の種差が心拍数の種差に関与している可能性が示唆された。これらの研究結果について、学術誌に発表した。
もう一方のラット洞房結節細胞を用いた電気生理学実験は、自発性活動電位を有するペースメーカー細胞の活動電位及び過分極活性化電流の記録を行い、Csで抑制されない成分があることを確認した。しかし、イオン選択性についての詳細な解析には至っておらず、ClC由来のCl電流なのか、HCN4由来の陽イオン電流なのかの決着には至っておらず、現在遂行中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
申請者尾野が令和4年4月1日付で秋田大学理事・副学長を拝命したことで、研究へのエフォートを削減せざるを得ず、その分、分担研究者岡本が本研究に費やすエフォートを増やすことで対応したが、当初計画していた実験を完了するには至らなかった。また、当初、屠殺直後のブタより肺静脈標本を入手し、単理細胞を得る予定であったが、上記理由のため標本入手が困難であったことが挙げられる。そのため、事前に計画していた通り、ラット洞房結節細胞を用いてCLCN2の生理的自動能への関与を検討する研究へ切り替えることとした。
ただし、種を超えて普遍的な機能を持つ遺伝子や種の違いを決定する遺伝子の検索においては、心房や心室に比べて洞房結節の種差が非常に大きいこと、逆に種を超えて普遍的な機能を持つ遺伝子の存在等、新たな知見を得ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は、引き続きラット洞房結節細胞を用いてCLCN2の生理的自動能への関与を検討する。生理的自動へのCl電流の関与については、古くは1980年代から検討されているものの、一定の見解が得られていない。現在、分子実態としてCLCN2が明らかとなっており、少なくともラット肺静脈心筋では主たるペースメーカー電流であることが示されている。洞房結節を用いての電気生理学的解析及び分子実態の同定をおこなう。
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Report
(1 results)
Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Comparative Study of Transcriptome in the Hearts Isolated from Mice, Rats, and Humans2022
Author(s)
Okada D, Okamoto Y, Io T, Oka M, Kobayashi D, Ito S, Yamada R, Ishii K, Ono K.
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Journal Title
Biomolecules
Volume: 12
Issue: 6
Pages: 859-876
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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