| Project/Area Number |
22K08098
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
岡本 隆二 三重大学, 医学部附属病院, 教授 (60378346)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土肥 薫 三重大学, 医学系研究科, 教授 (50422837)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 心肥大 / 心不全 / ミオシン軽鎖 / ミネラルコルチコイド受容体 / アルドステロン / 心筋症 / 高血圧 / ねじれ運動 |
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| Outline of Research at the Start |
MR関連高血圧症および心筋障害が注目されている。高血圧症の第一選択薬はカルシウム拮抗薬、ACEi/ARB、サイアザイド利尿薬であるが、それにMR拮抗薬(MRA)を追加した際、有意に降圧効果や心血管イベントの予防効果が得られる症例が多く、MR関連高血圧症と命名され、注目されている。一方高アルドステロン血症患者において、Rhoキナーゼ/ミオシン軽鎖(MLC)ホスファターゼシグナルが活性化していることが最近明らかとなった。本研究では、MR関連高血圧症による心肥大・線維化・心不全において、MLCシグナルの異常がどのように関与しているか、その分子メカニズムを明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
野生型マウスおよび心臓特異的ミオシン軽鎖(MLC)ホスファターゼKOマウスを用いて、片腎摘出後、アルドステロンの慢性投与を行い、MR関連高血圧症における心不全モデルを作成し、心肥大および心臓の線維化の解析を行った。
心臓特異的MLCホスファターゼKOマウスは野生型に比較し、心臓収縮能および拡張能が保たれ、組織学的にも心臓の線維化が抑制されていた。
また心臓特異的MLCホスファターゼKOマウスでは結合組織成長因子(CTGF)の低下を認めた。
HL1心筋細胞をアルドステロンで刺激すると、MLCホスファターゼ・サブユニットのMYPT2およびCTGFの両方が増加した。一方、心筋MLCキナーゼ(cMLCK)はアルドステロン刺激により濃度依存性に減少した。これはMLCのリン酸化レベルも低下も伴っており、アルドステロン刺激により、MLCホスファターゼとcMLCKのバランスにより、MLCのリン酸化レベルが制御されていることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
動物モデルの作成・解析に加え、培養細胞を用いた検討でも、一定の成果を得ることが出来ているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
マウスにおける心エコーのストレイン解析や、細胞でのノックダウン下でのアルドステロン刺激により、アルドステロンの心毒性におけるMLCシグナルの分子メカニズムと病態を明らかにする。
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