Elucidation of the mechanism of action and signaling pathway of colchicine on vascular inflammation

• Project/Area Number: 22K08106
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: University of the Ryukyus
• Principal Investigator: 三輪 宜一 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員研究員 (60346773)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: コルヒチン / 血管炎症 / 白血球 / 血管内皮細胞 / COVID-19 / プロスタグランジン

Outline of Research at the Start

コルヒチンは数百年前から使用されてきた抗炎症薬であるが、最近新たな抗炎症作用の機序解明が進み、臨床研究では冠動脈疾患の予後改善効果や新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の血管炎への有効性などが示唆されている。しかしながら、コルヒチンの血管細胞に対する作用やその情報伝達系については未解明な部分が多い。本研究では、白血球－血管内皮細胞共培養系を用いたコルヒチンの血管内皮細胞における抗炎症作用の多面的な検討を行い、実施中の冠動脈疾患患者、COVID-19患者におけるコルヒチン医師主導治験から得られた検体を用いた炎症関連のバイオマーカーの解析を通してその情報伝達系を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

これまで培養血管内皮細胞をリポポリサッカライド（Lipopolysaccharides: LPS）で刺激すると接着分子であるVCAM-1の蛋白発現が増加するが、1-10nMの低濃度コルヒチンで前処理すると、濃度依存性に接着分子であるVCAM-1の蛋白発現を抑制できることを確認している。炎症性プロスタグランジンを誘導するシクロオキシゲナーゼ（Cyclooxygenase: COX）への影響も確認したが、血管内皮細胞に恒常的に発現しているCOX-1および炎症性刺激により誘導されてくるCOX-2ともに低濃度コルヒチン投与による発現の変化は見られなかった。現在もう一つの炎症シグナル伝達系である一酸化窒素（NO）産生系に対する影響を検討しているところである。同時にVCAM-1抑制のメカニズムについても検討している。
血管内皮細胞―白血球共培養系におけるコルヒチンの作用の検討については、炎症性刺激に　よる単球系細胞（THP-1細胞）の培養血管内皮細胞への接着を低濃度コルヒチンが抑制することは確認できた。この現象を説明する一つの仮説として上述のVCAM-1の蛋白発現が挙げられるが、その他の機序についても探索を続けている。
冠動脈疾患、COVID-19感染患者に対するコルヒチン投与の血中炎症性マーカーにおよぼす影響の検討については、患者のエントリーはすでに終了している。現在は回収した患者血清を用いて炎症関連のバイオマーカーの測定を共同研究先と分担して行っているところである。今後データがそろい次第、冠動脈疾患患者については心血管系イベントの発生、COVID-19感染患者については症状の悪化との関連の解析を行っていく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

臨床研究は予定通り患者登録が終了し、データの固定・解析の段階に入っている。細胞実験についても、鹿児島大学との共同研究を開始して当初の予定通りの実験ができている。

Strategy for Future Research Activity

臨床研究については予定どおりデータ収集・解析を進めていき学会発表・論文化を目指す。基礎研究については、共同研究者と定期的に実験結果を考察・議論して進めていく。

Research Products

• [Journal Article] Effects of Low-Dose Colchicine on Serum High-Sensitivity C-Reactive Protein Level in Coronary Artery Disease Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Enhanced Inflammatory Response Protocol for a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2, Dose-Finding Study (2022)
  • Author(s): Yoshikazu Miwa, Akiko Mutoh , Takeshi Morimoto, Yumi Ikehara, Takanori Yasu, Shinji Koba, Junya Ako, Yukihito Higashi, Masato Kajikawa, Hiroki Uehara, Kazuo Ishikawa, Ichiro Sakuma, Hirofumi Tomiyama, Koichi Node, Yuji Kumagai, Shinichiro Ueda
  • Journal Title: Biomed Hub . Volume: 7(3) Issue: 3 Pages: 156-164
  • DOI: 10.1159/000527411
  • Peer Reviewed / Open Access