| Project/Area Number |
22K08110
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
砂河 孝行 自治医科大学, 医学部, 講師 (40418637)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
澤城 大悟 自治医科大学, 医学部, 講師 (40456132)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 心線維化 / 心臓リモデリング / NADH / 低酸素 / 心臓 / 線維芽細胞 / 虚血環境 |
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| Outline of Research at the Start |
還元等量であるNADH(nicotinamide adenine dinucleotide)はミトコンドリアにおいて酸化され、そのエネルギーはATPに変換される。一方、過剰なNADHの蓄積は細胞に酸化ストレスを引き起こす。研究代表者らはこれまでの研究から心不全においてNADHの蓄積が見られること、NADHの蓄積が生じるマウスモデルにおいて心臓線維化が増大することを見出している。
本研究ではNADHに着目し、繊維芽細胞活性化における意義について研究を行う。さらに、NADHへの介入が虚血性心疾患や代謝疾患における心臓線維化を改善させるかについて研究を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
心線維化は心不全の独立した予後不良因子であるが、現時点で有効な治療法は存在せず臨床的に大きな問題となっている。その為、心線維化の病態・病理解明による治療戦略の確立が求められている。しかしながら、そのような病態下で線維芽細胞が過剰に活性化するのかそのメカニズムは未だ明らかになっていない。心臓線維化領域は細胞成分が少なく虚血環境に陥っていることが知られている。このような環境下では通常、細胞のエネルギー産生能は低下し、タンパク合成が低下する。我々はこれまでの研究から低酸素環境は転写制御を介さずコラーゲン合成促を促進することが明らにしている。また、線維芽細胞では低酸素環境下で細胞内に蓄積するNADHがあまり蓄積しないことを見出した。また、ゲノム編集技術よりI型Collagenノックアウト細胞を作成したところ、細胞内NADH量の増加と著しい細胞増殖抑制が引き起こされることも明らかにしている。そこで、コラーゲン合成におけるNADHの意義について明らかにするために細胞内NADHの消費を促すα-ケト酪酸(AKB)でI型Collagenノックアウト細胞を処理した。その結果、I型Collagenノックアウト細胞の増殖能がコントロール細胞と同程度に回復することが明らかとなった。さらに線維芽細胞株であるNIH3T3を用いてコラーゲン合成へのNADHの意義を検討したところNADH量の低下は定常酸素下におけるコラーゲン合成及び低酸素環境によるコラーゲン合成促進についても抑制した。以上の知見から虚血環境下において線維芽細胞はコラーゲン合成を促進することで虚血環境における還元ストレスから回避しているのではないかと予想された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
線維芽細胞におけるⅠ型コラーゲン遺伝子ノックアウト実験から線維芽細胞におけるコラーゲン合成は細胞内NADHの消費に重要であることを見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
虚血環境における線維芽細胞活性化機構について遺伝子発現及び細胞内代謝に着目し検討していく予定である。また、組織線維化におけるNADHの生理的意義についても検証していく予定である。
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Report
(1 results)
Research Products
(2 results)
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[Journal Article] Vaccination-based immunotherapy to target profibrotic cells in liver and lung2022
Author(s)
obecki M, Chen J, Krzywinska E, Nagarajan S, Fan Z, Nelius E, Monne Rodriguez JM, Seehusen F, Hussein A, Moschini G, Hajam EY, Kiran R, Gotthardt D, Debbache J, Badoual C, Sato T, Isagawa T, Takeda N, Tanchot C, Tartour E, Weber A, Werner S, Loffing J, Sommer L, Sexl V, Munz C, Feghali-Bostwick C, Pachera E, Distler O
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Journal Title
Cell Stem Cell
Volume: 29
Issue: 10
Pages: 1459-1474.e9
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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