| Project/Area Number |
22K08126
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
|
|---|
| Research Institution | Kyushu University |
|---|
Principal Investigator |
橋本 亨 九州大学, 医学研究院, 助教 (00616617)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
絹川 真太郎 九州大学, 医学研究院, 准教授 (60399871)
松島 将士 九州大学, 医学研究院, 助教 (80552869)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
|
|---|
| Keywords | 小胞体ストレス / 炎症 / ストア作動性カルシウム流入 / TRPCチャネル / HFpEF / PDE1A / PDE1 / カルシウム / 心不全 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
左室駆出率の保たれた心不全(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)は心不全患者の半数を占めるが、予後を改善する治療法が確立していない。HFpEFの病態解明と新規治療法の開発は喫緊の課題である。本研究においては、HFpEFにおけるPDE1の機能を解明し、PDE1標的治療が有効であることを証明する。 本研究の成果はPDE1を標的とするHFpEFの新規治療法の基盤となり、患者の予後改善に役立つ。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
C57BL/6J野生型マウスに高脂肪食とL-NAMEを投与してHFpEFモデルを作成し、5週間後にHFpEFの表現が完成していることを確認した。HFpEFマウスでは対照群と比較して、iNOSや炎症性サイトカイン（IL-1β、IL-6, TNFα、MCP-1）の発現亢進、小胞体ストレスに関与するPERK, CHOPの発現亢進、BiP、XBP1sの発現減少が認められた。ストア作動性カルシウム流入機構に関連する因子（STIM1, TRPC3, TRPC6）の発現増加が観察され、さらにHFpEFの心筋ではカルシウム結合蛋白であるカルモジュリンの発現増加も認められ、小胞体ストレスを契機としてストア作動性カルシウム流入機構が活性化することがHFpEFの病態促進に関わると考えられた。PDE1のうち、PDE1Aの発現がHFpEFマウスにおいて亢進していた。PDE1はカルシウム・カルモジュリンによって活性化することが知られており、上述のカルモジュリンの発現増加がPDE1の活性化につながっていると推察された。PDE1阻害により血圧や体重は変化を受けないが、HFpEFの表現型は改善した。 HFpEFにおいてはPKGの活性が低下し、PDE1阻害薬投与により回復した。一方でPKAの活性変化は明らかではなかったHFpEFにおいてPDE1Aは主としてcGMPを制御することで病態進展に寄与していることが示唆された。HFpEFマウスの心筋ではphospholambanのリン酸化が減少し、PDE1阻害で回復していたことから、PKGの活性化がこの過程に寄与しいるものと考えられた。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通りに動物実験の結果が得られている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
阻害薬投与実験のみでは潜在的に特異性の問題があることから、アデノ随伴ウイルスベクターを用いてshRNAを発現させてPDE1Aのin vivo knockdown実験を進めている。すでに発現抑制は確認でき手法としてのvalidationは得られたことから、HFpEFモデルにAAV9-shRNA-PDE1Aを投与して病態の表現型が改善することを示し、PDE1AがHFpEF進展に重要な役割を担っていることを証明する方針である。
|
