Hematopoietic Y chromosome genes and its association to heart failure progression

• Project/Area Number: 22K08162
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute (2023); Osaka Metropolitan University (2022)
• Principal Investigator: 佐野 宗一 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (80647884)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 後天的Y染色体喪失 / 体細胞モザイク / クローン性造血 / 心不全 / 心臓マクロファージ / マウス骨髄移植法 / シングルセルマルチオミクス解析 / CRISPR/Cas9 / Loss of Y chromosome / Y染色体遺伝子 / 造血幹細胞

Outline of Research at the Start

心臓マクロファージで発現しているY染色体遺伝子は同定しているため、本研究では血液細胞でそれらを欠損したマウスを一つずつ作製し、コントロールに比べて圧負荷による心不全が増悪する遺伝子を同定する（計画①）。さらにその遺伝子の欠損が心臓マクロファージの機能に及ぼす影響を明らかにすることで、mLOYに対する治療標的を探索する（計画②）。

Outline of Annual Research Achievements

令和4年度の研究で、血液細胞におけるY染色体喪失（LOY）がUty遺伝子の欠損を引き起こし、それが心不全の悪化に寄与する可能性が示唆された。このため、令和5年度では血液細胞のUty遺伝子欠損が心不全にどのように影響するかに焦点を当てて研究を進めた。
研究の第一段階として、血液特異的Uty欠損（KO）マウスを作製し、これらのマウスが横行大動脈狭窄術による圧負荷に対して。コントロールマウスよりも高い感受性を持つことを確認した。また、術後7日目の心臓からUty-KO白血球をセルソーティングで単離し、シングルセルマルチオミクス解析を行なった。この解析から、Uty-KOマクロファージにおける線維化関連遺伝子のクロマチンアクセシビリティが増加していることが明らかになった。この結果に基づいてさらに解析を進め、血液特異的Uty-KOマウスの心臓において、圧負荷が引き起こす線維芽細胞の増加や線維化がコントロールマウスよりも顕著であることが確認された。さらに、TGF-beta中和抗体の投与により血液特異的Uty-KOマウスの心不全悪化の表現型が、コントロールマウスと同程度まで改善することが示された。
これらの知見から、Uty遺伝子欠損は心臓マクロファージの活性化状態を線維化促進型に偏らせ、結果として心臓線維化が進行させ、心不全を悪化させると考えられた。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

血液のUty遺伝子欠損によって心不全が悪化するメカニズムの一端を明らかにすることができた。そして、その成果を国際科学誌Nature Cardiovascular Researchに報告した。

Strategy for Future Research Activity

これまでの研究で、後天的Y染色体喪失（LOY）が加齢性疾患や心血管疾患と関連していることが示されている。特に、心不全を含む多くの心血管疾患との関連性が指摘されているが、これらの関係はまだ完全には解明されていない。
心不全は多面的な疾患であり、その発症と進行に多くの要因が関与する。このことから、心不全は大きな異質性（heterogeneity）の示す疾患となっている。現在、血液中のLOYが心不全のすべてのタイプに影響を与えるのか、あるいは特定のタイプにのみ関連しているのかは明らかではない。たとえば、収縮能が低下した心不全（HFrEF; Heart Failure with reduced Ejection Fraction）や収縮能が保たれた心不全（HFpEF; Heart Failure with preserved Ejection Fraction）にLOYが異なる影響を与える可能性が考えられる。
この問題を解明することは、心不全の個別化医療への貢献につながる。そのため、今後の研究では、心不全の各サブタイプに対する血液のLOYの影響を分析し、どのタイプの心不全がLOYと関連しているのかを明らかにすることが求められる。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Virginia(米国)
• [Int'l Joint Research] Uppsala University(スウェーデン)
• [Journal Article] A Novel Method for Acquired Sex Chromosome Mosaicism (2024)
  • Author(s): Tsuchiya Junichi、Maki Yoshinori、Ayano Madoka、Kikuchi Taiki、Watanabe Yosuke、Ohtake Kiyoshi、Fujita Rumi、Hayashi Masaru、Yamamoto Junji、Wang Ying、Anzai Atsushi、Kubo Tomohiro、Sano Soichi
  • Journal Title: Advanced Biology Volume: - Issue: 7
  • DOI: 10.1002/adbi.202300512
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Dirsuption of the Uty epigenetic regulator locus in hemtopoietic cells phenocopies the profibrotic attributes of Y chromosome loss in heart failure. (2024)
  • Author(s): Horitani K, Chavkin NW, Arai Y, Wang Y, Ogawa H, Yura Y, Evans MA, Cochran JD, Thel MC, Polizio AH, Sano M, Miura-Yura E, Arai Y, Doviak H, Arnold AP, Gelfand BD, Hirschi KK, Sano S, Walsh K.
  • Journal Title: Nat Cardiovasc Res. Volume: 3 Pages: 343-355
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Why Y matters? The implication of loss of Y chromosome in blood and cancer (2024)
  • Author(s): Wang Ying、Sano Soichi
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 115 Issue: 3 Pages: 706-714
  • DOI: 10.1111/cas.16072
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mosaic loss of chromosome Y and cardiovascular disease (2023)
  • Author(s): Sano Soichi、Walsh Kenneth
  • Journal Title: Nature Reviews Cardiology Volume: 21 Issue: 3 Pages: 151-152
  • DOI: 10.1038/s41569-023-00976-x
  • Int'l Joint Research
• [Journal Article] Clonal Hematopoiesis in Clinical and Experimental Heart Failure With Preserved Ejection Fraction (2023)
  • Author(s): Cochran JD, Yura Y, Thel MC, Doviak H, Polizio AH, Arai Y, Arai Y, Horitani K, Park E, Chavkin NW, Kour A, Sano S, Mahajan N, Evans M, Huba M, Naya NM, Sun H, Ban YH, Hirschi KK, Toldo S, Abbate A, Druley TE, Ruberg FL, Maurer MS, Ezekowitz JA, Dyck JRB, Walsh K.
  • Journal Title: Circulation Volume: 148 Issue: 15 Pages: 1165-1178
  • DOI: 10.1161/circulationaha.123.064170
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Development of a Mouse Model of Hematopoietic Loss of Y Chromosome (2023)
  • Author(s): Sano Soichi、Walsh Kenneth
  • Journal Title: BIO-PROTOCOL Volume: 13 Issue: 15
  • DOI: 10.21769/bioprotoc.4729
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mosaic Loss of Y Chromosome in White Blood Cells: Its Impact on Men's Health (2023)
  • Author(s): Sano Soichi、Thel Mark C.、Walsh Kenneth
  • Journal Title: Physiology Volume: 2023 Issue: 4 Pages: 161-166
  • DOI: 10.1152/physiol.00008.2023
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Clonal hematopoiesis: the nonhereditary genetics of age-associated cardiovascular disease (2023)
  • Author(s): Sano Soichi、Thel Mark C.、Walsh Kenneth
  • Journal Title: Current Opinion in Cardiology Volume: 38 Pages: 201-206
  • DOI: 10.1097/hco.0000000000001032
  • Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality (2022)
  • Author(s): Sano Soichi、Mattisson Jonas、Hata Atsushi、Danielsson Marcus、Miura-Yura Emiri、Zaghlool Ammar、Evans Megan A.、Fall Tove、De Hoyos Henry N.、Forsberg Lars A.、Walsh Kenneth at al.
  • Journal Title: Science Volume: 377 Issue: 6603 Pages: 292-297
  • DOI: 10.1126/science.abn3100
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] ぼくらはモザイク人にんげん (2024)
  • Author(s): 佐野宗一
  • Organizer: 第28回令和私塾共創の場
  • Invited
• [Presentation] 循環器臨床医として知らないわけにはいかないクローン性造血 (2024)
  • Author(s): 佐野宗一
  • Organizer: 第88回日本循環器学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 血液の性染色体喪失 (2023)
  • Author(s): 佐野宗一
  • Organizer: 心血管代謝週間CVMW2023
  • Invited
• [Presentation] Y染色体喪失と個体老化 (2023)
  • Author(s): 佐野宗一
  • Organizer: 第46回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] Why Y Matters? Loss of Y Chromosomeと疾患 (2023)
  • Author(s): 佐野宗一
  • Organizer: 第18回Osaka Cardio-Diabetes Conference
  • Invited
• [Presentation] 細胞変異と生物学的老化 (2023)
  • Author(s): 佐野宗一
  • Organizer: 2023年度 第2回日本抗加齢医学会WEBメディアセミナー
  • Invited
• [Presentation] 男性のハートブレイク-Loss of Y chromosomeと心不全- (2023)
  • Author(s): 佐野宗一
  • Organizer: BUS 2023(Atjerosclerosis/thrombosis and Biolipid Update Seminar）
  • Invited
• [Presentation] The Darkside of Hematology : Clonal Hematopoiesis and heart Failure (2023)
  • Author(s): 佐野宗一
  • Organizer: 第55回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • Invited
• [Presentation] When Heartbreak is Literal:the Link Between Loss of Y Chromosome in Leukocytes and Heart Failure in Men (2023)
  • Author(s): 佐野宗一
  • Organizer: 第55回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • Invited
• [Presentation] 性のハートブレイク：Loss of Y chromosomeと心不全の因果関係 (2023)
  • Author(s): 佐野宗一
  • Organizer: 8回JCVA（日本心血管協会）年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 男性にとってのハートブレイク：Loss of Y chromosomeと心不全の関連性 (2023)
  • Author(s): 佐野宗一
  • Organizer: 日本心血管内分泌代謝学会（CVEM）
  • Invited
• [Presentation] Why Y matters? 血液のY染色体喪失 (2022)
  • Author(s): 佐野宗一
  • Organizer: 第26回Science Cafe
  • Invited
• [Book] Medical Practice (2024)
  • Author(s): 牧貴紀、佐野宗一
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 文光堂
• [Book] 検査と技術 (2024)
  • Author(s): 土屋純一、佐野宗一
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 医学書院
• [Book] 日本臨牀 (2024)
  • Author(s): 安西淳、佐野宗一
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 日本臨牀社
• [Book] 実験医学 (2023)
  • Author(s): 菊池太貴、佐野宗一
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 循環器病研究の進歩 (2023)
  • Author(s): 菊池太貴、佐野宗一
  • Total Pages: 8
  • Publisher: 協和企画
• [Book] BIO Clinica (2023)
  • Author(s): 佐野宗一
  • Total Pages: 8
  • Publisher: 北隆館 ニュー・サイエンス
• [Book] Japanese Scientists in Science 2022 (2023)
  • Author(s): 佐野宗一 他
  • Total Pages: 50
  • Publisher: American Association for the Advancement of Science
• [Remarks] 心血管モザイク研究室HP
  • URL: https://www.ncvc.go.jp/res/divisions/cvm/