| Project/Area Number |
22K08176
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | University of Yamanashi |
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Principal Investigator |
古藤田 眞和 山梨大学, 大学院総合研究部, 講師 (30530133)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石山 忠彦 山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (90293448)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | マクロファージ / オートファジー / 大動脈瘤 |
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| Outline of Research at the Start |
胸腹部大動脈瘤は進行性の動脈変性疾患であり、破裂時の死亡率は高い。未破裂時の手術治療も依然として侵襲が大きく、脳梗塞や対麻痺などの周術期合併症の発生率も高い。新規の薬物治療や予防法の確立が切望されている。我々は、血管炎症において重要な役割を担うマクロファージのオートファジー機構（自食作用）に注目し、マウス大動脈瘤モデルを用いて予備実験を行い、マクロファージにおけるオートファジーが欠損すると動脈炎症性病変が増悪し、胸腹部動脈瘤の発生が増加することを発見した。本研究では、胸腹部大動脈瘤の発生および進行のメカニズムにおいて、マクロファージのオートファジーが果たす役割を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度と同様にAtg5f/f LysMCreマウス（マクロファージなどのミエロイド系細胞でオートファジーが欠損したマウス）およびAtg5f/fマウスを交雑して遺伝子型判定を行い、実験に使用するAtg5f/f LysMCreマウスおよびコントロール同胞マウス（Atg5f/fマウス）を得た。
9～12週齢のマウスを用いて塩化カルシウムの腹部大動脈周囲投与による腹部大動脈瘤モデルを作製した。大動脈径評価および各種サイトカイン・ケモカインのRNA発現量の解析のためのサンプルを採取した。Atg5f/f LysMCreマウスにおいて有意に大動脈径が大きかったが、各種サイトカイン・ケモカインのRNA発現量には有意差を認めなかった。アンジオテンシンⅡおよびβ-アミノプロピオニトリルによる大動脈瘤形成よりも早期に炎症が生じて大動脈径の拡大が生じ、その後も持続している可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定通りAtg5f/f LysMCreマウスおよび同胞コントロールマウスを作成し、塩化カルシウムの腹部大動脈周囲投与による腹部大動脈瘤モデルマウスから取得したサンプルを用いて各種サイトカイン・ケモカインのRNA発現量を評価した。各種サイトカイン・ケモカインのRNA発現量には両群で有意差を認めず、アンジオテンシンⅡおよびβ-アミノプロピオニトリルによる大動脈瘤形成モデルよりも早期に炎症が生じて大動脈径の拡大が生じている可能性が考えられたため、次の段階ではより早期でのサンプル回収・評価を行う方針とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
Atg5f/f LysMCreマウスおよびコントロール同胞マウス（Atg5f/fマウス）を作製し、塩化カルシウムの腹部大動脈周囲投与による腹部大動脈瘤モデルを作製する。導入後1-2週での早期のタイミングでの大動脈および周囲組織のサンプル採取を追加し、大動脈径評価・各種サイトカイン・ケモカインのRNA発現量やタンパク量、炎症性細胞の局在・浸潤や分化を評価する。
また、オートファジー促進剤を用いて胸腹部大動脈瘤の抑制作用を検証する。
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