肺動脈性肺高血圧症におけるTRPC6, CNP経路の研究
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22K08180
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
木下 秀之 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (30467477)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桑原 宏一郎 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30402887)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 肺動脈性肺高血圧症 / TRPCチャネル / ナトリウム利尿ペプチド / CNP / 右心不全 / 肺動脈リモデリング / TRPC |
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| Outline of Research at the Start |
肺動脈性肺高血圧症において重要な病的肺動脈リモデリングに着目し、その中で、神経体液性因子等による受容体刺激により活性化するイオンチャネルであるTRPC３および6、またb標的心血管リモデリングを抑制する作用を有すると考えられるナトリウム利尿ペプチドファミリーであるCNPに注目して、肺動脈性肺高血圧症の病態形成やそのメカニズムを解明し、新しい治療法の開発を目指す研究です。
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| Outline of Annual Research Achievements |
受容体活性化型Ca2+チャネルの一種であるTRPC3、TRPC6の肺高血圧症への関与について、TRPC3/6のノックアウトマウスや、TRPC3/6阻害効果を有するPyrazole4 (Pyr4)やL862 を用いて検討を行った。TRPC3/6のノックアウトマウスやTRPC3/6阻害薬の投与により、低酸素やモノクロタリン誘発肺高血圧モデル動物において、肺動脈圧の上昇や右室重量の増加を有意に改善し、肺細動脈の壁肥厚を抑制した。ヒト特発性肺動脈性肺高血圧症患者由来の肺動脈平滑筋細胞においてPyr4やL862が、PDGFによる細胞増殖を用量依存的に抑制するという結果を得た。さらに、肺高血圧症モデル動物の肺のｍRNA発現を検討したところ、calcineurin-NFAT経路の標的であるRCAN1や、TGF-β経路のIL-6やTNFの発現亢進を認めた。Pyr4やL862投与により、RCAN1発現亢進を抑制し、さらにIL-6やTNFの発現亢進も抑制している結果を得た。
また、CNP-GC-B経路のPAH発症進展への病態生理学的意義の検討も行った。血管内皮特異的CNPノックアウトマウス(CNP ecKO)では、monocrotalin pyrrole投与や低酸素誘刺激による肺高血圧症がより悪化する結果を得た。CNP受容体のGC-Bは、血管系では内皮細胞と平滑筋細胞の両者に発現していることから、血管内皮特異的GC-Bノックアウトマウス(GC-B ecKO)と血管平滑筋特異的GC-Bノックアウトマウス(GC-B smcKO)を作製し検討を行った。GC-B smcKOマウスでは肺高血圧動物モデルの肺高血圧症の増悪を認めなかったが、 GC-B ecKOマウスでは、肺高血圧症の増悪を認めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肺高血圧モデル動物が適切に作成され、そのフェノタイプの解析を順調に行うことが出来ている。さらに、今までの所、当初想定していた仮説を支持する実験結果が得られており、順調に経過していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
さらに動物実験、培養細胞を用いた実験を進め、TRPC3/6経路、CNP - GC-B経路の肺高血圧症発症・進展における意義、その上流・下流シグナルの解析を進める方針です。
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Report
(1 results)
Research Products
(2 results)
