| Project/Area Number |
22K08256
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
冨田 雄介 熊本大学, 病院, 講師 (90648619)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 徳典 崇城大学, 薬学部, 准教授 (00613530)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2026: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
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| Keywords | 腸内細菌叢 / 腫瘍免疫 / CBM588 / T細胞 / 肺癌 / プロバイオティクス / 免疫チェックポイント阻害剤 / がん免疫療法 / 酪酸菌 / dysbiosis |
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| Outline of Research at the Start |
免疫チェックポイント阻害剤(ICI)は進行肺癌患者の長期生存が期待できる治療法として確立した。一方で、ICIと化学療法との併用療法を用いても進行肺癌患者の2年生存率は50％未満であり、この問題に対するブレークスルーが求められている。本研究では、腸内細菌叢を標的とするCBM588とICIとの併用療法の科学的根拠を築き、新規治療戦略の開発に発展させることを目的とする。① CBM588をICIに併用することによる抗腫瘍効果の増強作用を前向き観察研究として解析し、② CBM588による腸内細菌叢の変化と抗腫瘍効果の関連解析、 ③ CBM588による腸内細菌叢の変化が免疫システムに及ぼす影響を解析する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
腸内細菌叢の乱れ（dysbiosis）による症状に対して整腸剤として投与される酪酸菌CBM588と、肺がん免疫療法による腫瘍縮小効果、無増悪生存期間、全生存期間、免疫関連有害事象との関連を明らかにするため、熊本大学病院呼吸器内科にて治療を受ける進行肺がん患者を対象とし、CBM588によるICIの抗腫瘍効果の増強作用を前向き観察研究(UMIN000043045)を進めている。現在までに、プロトンポンプ阻害剤（PPI）が免疫チェックポイント阻害剤（ICI）による治療を受ける肺癌患者へ及ぼす影響について研究を進め解析結果を報告した。またCBM588がPPIにより低下したICIの効果を改善させることができるのか解析を行い成果を報告した。保存した検体の初期解析を行い、PPIや抗菌薬が担癌患者の腸内細菌叢へ与える影響、およびCBM588が担癌患者の腸内細菌叢へ及ぼす影響を評価し研究成果を報告した。さらには診断時の肺癌組織を用いて多重蛍光免疫染色を行い、自動画像解析ソフトを使用し腫瘍浸潤免疫細胞の定量解析を行った。腫瘍浸潤免疫細胞の腫瘍実質、腫瘍間質内の局在も定量評価し、導入した技術で組織検体の腫瘍免疫微小環境の定量結果を報告した。前向き臨床研究への症例エントリーは現時点で138症例の登録を完了した。血液検体保存、便検体保存、臨床試験への患者登録は概ね順調に進んでいる。2023年度は、CBM588がICI（免疫チェックポイント阻害剤）と化学免疫療法（化学療法＋免疫療法）の投与を受ける患者への臨床効果に関する後ろ向き解析結果を報告した。PPIや抗菌薬などのdysbiosisを誘導する薬剤が投与されていた肺がん患者においてCBM588が投与されると全生存期間が延長することを見出した（Cancers (Basel). 2023 Dec 21;16(1):47.）この結果を参考に、前向き臨床研究の臨床データ解析を進める予定である。現在保存検体の菌叢解析に向け準備中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前向き臨床研究における症例集積状況は現時点で136症例以上登録できている。便検体、血液検体の保存も比較的順調であり、さらには保存したがん患者検体から菌叢解析、腫瘍免疫微小環境解析、末梢血免疫サブセット解析が可能であることを初期解析で確認できている。その研究成果の一部は2022年度に研究論文として3件報告できている（Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(22), 13723、Oncoimmunology. 2022 May27;11(1):2081010.、Am J Respir Crit Care Med. 2022 Nov 15;206(10):1299.）。前向き臨床研究の解析に向け、CBM588がICI（免疫チェックポイント阻害剤）と化学免疫療法（化学療法＋免疫療法）の投与を受ける患者への臨床効果に関する後ろ向き解析結果も報告した（Cancers (Basel). 2023 Dec 21;16(1):47.）この結果を参考に、前向き臨床研究の解析を進める予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度も引き続き熊本大学病院 呼吸器内科で治療を受ける進行肺がん患者を対象とし、CBM588によるICI（免疫チェックポイント阻害剤）の抗腫瘍効果の増強作用を前向き観察研究(UMIN000043045)で評価するため症例集積を進める。保存された血液検体からフローサイトメトリーを用いて末梢血単核球細胞（PBMC）中のT細胞サブセット、単球サブセット解析を行う。T細胞の傷害活性・増殖能、メモリーT細胞サブセット、免疫チェックポイント分子などの機能マーカー解析を行い、CBM588投与による末梢血免疫細胞への影響を明らかにする。また、保存便検体から菌叢解析も行い、免疫サブセット解析結果と腸内細菌叢解析結果、抗腫瘍効果との関連解析を行い、CBM588が腸内細菌叢と全身の免疫システムに及ぼす影響を解析すると同時にICIの臨床効果との関連を明らかにする。これにより腸内細菌叢が抗腫瘍効果に与えるメカニズムの解明を目指す。
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