特発性肺線維症の細気管支化における血管性ニッチの機能解明とその制御

• Project/Area Number: 22K08264
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 久田 修 自治医科大学, 医学部, 准教授 (60466571)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: 特発性肺線維症 / 血管性ニッチ / 細気管支化

Outline of Research at the Start

難治性肺疾患である特発性肺線維症(IPF)は、肺胞構造の消失と、細気管支化を伴う構造改変を特徴とする。なかでも、「細気管支化」の分子機構の解明は、IPFに対する創薬につながる可能性があり、極めて重要性の高い研究課題である。近年の報告、および研究代表者の解析から、IPF移植肺では血管構築が大きく変化しており、気管支周囲に存在する内皮細胞が著しく増加する事が判明した。そこで本研究では、IPFにおける血管構築変化と細気管支化との関連に焦点をあて、ヒト検体、動物モデル、細胞モデルを用いた解析を行う。本研究の成果は、IPFの病態理解につながり、創薬の基盤となる事が期待される。

Outline of Annual Research Achievements

特発性肺線維症（IPF）は、肺胞構造の消失と細気管支化を伴う構造改変を特徴とする。近年の研究で、末梢気道病変の重要性が浮き彫りになっており、「細気管支化」の分子機構を解明することは、IPFに対する新薬開発につながる可能性が高く、極めて重要な研究課題である。細気管支化における上皮の異常修復には、内皮細胞や線維芽細胞によるニッチが重要な役割を持つと推測される。最近の単一セルシークエンス（scRNA-seq）により、IPFの肺では気管支周囲に存在するCOL15A1陽性内皮細胞が増加することが報告されている。申請者は、移植肺から分離した内皮細胞のバルクRNAシーケンスで、IPFの肺内皮細胞においてCOL15A1陽性内皮細胞に特異的な転写因子が著しく増加することを確認した。本研究は、COL15A1陽性内皮細胞と細気管支化との関連に焦点をあて、血管性ニッチから見たIPFの病態解明と創薬の基盤構築を目指すものである。
本年度は、気管支循環が「細気管支化」と線維化に与える影響を調べるため、ラットを用いたブレオマイシンの反復投与モデルの確立を試みた。しかし、ラットの準備に時間がかかったため、次年度以降に実施予定とした。また、ヒト肺におけるCOL15A1陽性内皮細胞の分布を調べるために、肺がん手術検体の選択や免疫組織化学染色のための準備を行った。来年度は、肺がん手術検体を用いた免疫組織化学染色を中心に実施し、COL15A1陽性内皮細胞の分布と薬剤性肺傷害、術後の急性増悪との関連を解析する予定である。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

動物実験が予定通りに進行せず、当初の予定より遅れている。

Strategy for Future Research Activity

過去の間質性陰影を伴う肺がんの手術検体を用いて、COL15A1抗体による免疫組織染色を行う予定である。COL15A1陽性内皮細胞の分布と薬剤性肺傷害、術後の急性増悪との関連について解析を行う。

Research Products

• [Journal Article] Exploratory phase 2 study of the novel oral multi-kinase inhibitor TAS-115 in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (2023)
  • Author(s): Nishioka Yasuhiko、Homma Sakae、Ogura Takashi、Sato Seidai、Arai Naoki、Tomii Keisuke、Kamio Koichiro、Sakamoto Susumu、Miyazaki Yasunari、Tomioka Hiromi、Hisata Shu、Handa Tomohiro、Azuma Arata
  • Journal Title: Respiratory Investigation Volume: 61 Issue: 4 Pages: 498-507
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2023.04.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Patient-derived spheroids and patient-derived organoids simulate evolutions of lung cancer (2023)
  • Author(s): Surina, Tanggis, Suzuki T, Hisata S, Fujita K, Fujiwara S, Liu F, Fukushima N, Suzuki T, Mato N, Hagiwara K.
  • Journal Title: Heliyon Volume: 18 Issue: 3 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2023.e13829
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Design and rationale of the Japanese Idiopathic Interstitial Pneumonias (JIPS) Registry (2023)
  • Author(s): Okuda Ryo、Ogura Takashi、Hisata Shu、Baba Tomohisa、Kondoh Yasuhiro、et.al
  • Journal Title: Respiratory Investigation Volume: 61 Issue: 1 Pages: 95-102
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2022.08.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nationwide retrospective observational study of idiopathic dendriform pulmonary ossification: clinical features with a progressive phenotype (2022)
  • Author(s): Nishioka Yasuhiko、Toyoda Yuko、Sano Masaaki et al.
  • Journal Title: BMJ Open Respiratory Research Volume: 9 Issue: 1 Pages: e001337-e001337
  • DOI: 10.1136/bmjresp-2022-001337
  • Peer Reviewed / Open Access