| Project/Area Number |
22K08275
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
Inoue Sumito 山形大学, 医学部, 講師 (70466621)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | 慢性閉塞性肺疾患 / 血小板活性化因子 / LPLAT9 / 喫煙 / 肺胞マクロファージ / リゾホスファチジルコリンアシル転移酵素 / マクロファージ / 肺気腫 / リゾホスフ ァチジルコリンアシル転移酵素 |
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| Outline of Research at the Start |
慢性閉塞性肺疾患（COPD）の発症には気管支喘息の関与が大きいとされているが、アレルギー性の炎症がCOPDの病態にどのように関わっているかは不明の点が多い。近年気管支喘息やアレルギー性鼻炎の病態に関わる生理活性物質である血小板活性化因子（PAF）の受容体が、COPDの病態に関与しているという報告があった。我々はPAFおよびその制御系がCOPDの発症や病態形成に重要な役割を演じているという仮説を立て、それを検証することを目的とした。将来的にPAF制御経路を標的とした薬物、遺伝子介入により、COPD発症や増悪の制御に関わる新たな治療法の開発を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
LPLAT9 was predominant and upregulated in AM, particularly monocyte-derived AM, in patients with COPD. We exposed cigarette smoke (CS) to systemic LPLAT9 knockout (LPALT9－/－) mice. CS increased the number of AM, especially monocyte-derived fraction, which secreted matrix metalloprotease 12 (MMP12). Also, CS augmented LPLAT9 phosphorylation/activation on macrophage and, subsequently, PAF synthesis in mice lung. LPLAT9－/－ mice lung reduced PAF production after CS exposure. Intratracheal PAF administration accumulated AM by increasing monocyte chemoattractant protein-1 (MCP1). After CS exposure, AM accumulation and subsequent pulmonary emphysema, a primary pathologic change of COPD, were reduced in LPALT9－/－ mice than in LPLAT9+/+ mice. These phenotypes got worsened again by LPLAT9+/+ bone marrow transplantation in LPALT9－/－ mice. These results suggest that PAF synthesized by LPLAT9 has an important role in the pathogenesis of COPD.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は、COPDの発症において血小板活性化因子（PAF）の合成酵素であるLPLAT9が重要な役割を果たすことを示した初の報告である。特に喫煙により誘導される単球由来マクロファージでLPLAT9が活性化し、PAFを介して炎症性細胞の集積とMMP12分泌を促進し、肺気腫進展に関与することを明らかにした。これにより、LPLAT9やPAF経路を標的とした新たなCOPD治療法の開発が期待され、社会的に深刻な慢性呼吸器疾患に対する革新的治療戦略への道を拓く意義がある。
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