Role of pulmonary endothelial dysfunction in idiopathic pulmonary hypertension
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22K08276
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
武田 憲文 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60436483)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 肺動脈性肺高血圧症 / 血管内皮障害 / 血管新生 / BMPR2遺伝子 / 特発性肺高血圧症 / 内皮機能障害 |
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| Outline of Research at the Start |
肺動脈性肺高血圧症（PAH）では、血管内皮成長因子の発現が増強しており肺動脈の内腔狭窄・閉塞などに関与すると考えられるが、内皮機能制御に関わる分子機序は明らかでない。最近、申請者らは組織透明化技術と多光子励起レーザー顕微鏡を用いてマウスの肺葉全層の微小構造（血管新生像など）を三次元で可視化する新システムを開発した。本課題ではヒトPAH疾患の遺伝子異常を反映したPHノックインマウスを新たに作成し、この現象を制御する分子機序について、独自の三次元病理解析やオミックス解析、シングルセル解析などを用いてPH肺内に混在する多様な内皮細胞の特性を明らかとし、新たなPH病態・治療法を提唱する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺動脈性肺高血圧症（PAH）では、血管内皮成長因子の発現が増強しており肺動脈の内腔狭窄・閉塞などに関与すると考えられるが、内皮機能制御に関わる分子機序は明らかでない。申請者らは組織透明化技術と多光子励起レーザー顕微鏡を用いて、マウスの肺葉全層の微小構造を三次元で可視化する新システムを開発し、低酸素性肺高血圧症において二次元の病理組織学的検討では検出困難であった血管新生様式を見出した。今年度は、遺伝子発現解析などの結果、この現象に重要な因子X（候補）を選出し、次にCRISPR-Cas9システムを用いてヒトPAHの原因遺伝子変異を導入したBmpr2ノックインマウス（Bmpr2-KI）を作成した。予備的検討では、血管内皮特異的に因子Xを欠損させたBmpr2-KIマウスは、通常大気下で高度の肺高血圧を発症し叢状病変に類似した病変像を伴っていた。このマウスについて、免疫組織学的検討や遺伝子発現解析などを行って表現型を解析するとともに、シングルセル/核マルチオミックス解析や三次元病理解析システムを用いて、PAHの新たな治療標的因子や進展過程に重要なシグナル伝達機構を同定したい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
遺伝子発現解析などの結果、低酸素性肺高血圧症で見出した血管新生に重要な因子X（候補）を選出した。次に、CRISPR-Cas9システムを用いてヒトPAHの原因遺伝子変異を導入したBmpr2ノックインマウスを作成し、この因子Xを血管内皮特異的に欠損させたマウスを作成したところ、通常大気下で高度の肺高血圧を発症し叢状病変に類似した病変像を伴っていた。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記のPAHモデルマウスについて、免疫組織学的検討や遺伝子発現解析などを行って表現型を解析するとともに、シングルセル/核マルチオミックス解析や三次元病理解析システムを用いて、PAH発症・進展に関わる分子機序を時空間的にも明らかとする。特に代償期から非代償期（悪化）への起点となる分枝点を探索することで、PAHの新たな治療標的因子や進展過程に重要なシグナル伝達機構を同定したい。
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Report
(1 results)
Research Products
(5 results)
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[Presentation] Clinical Characteristics and Prognostic Impacts of Parenteral Treprostinil on Severe Pulmonary Hypertension Patients2023
Author(s)
新保麻衣, 波多野将, 中村旭, ムンフトールプレブ スレン, 石井聡, 齊藤暁人, 八木宏樹, 皆月隼, 相馬桂, 牧尚孝, 網谷英介, 武田憲文, 小室一成
Organizer
第87回日本循環器学会学術集会
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