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肺構成細胞特異的な脂質メディエーター分解促進による抗線維化機構の解明

Research Project

Project/Area Number 22K08295
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
Research InstitutionKawasaki Medical School

Principal Investigator

岡本 安雄  川崎医科大学, 医学部, 教授 (80293877)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 竹之内 康広  川崎医科大学, 医学部, 講師 (30582233)
坪井 一人  川崎医科大学, 医学部, 准教授 (80346642)
北風 圭介  川崎医科大学, 医学部, 助教 (80840545)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords線維化 / 脂質メディエーター / 脂質メディエーター分解酵素 / 肺線維症
Outline of Research at the Start

特発性肺線維症は呼吸器疾患の中で最も予後不良な疾患で、その発症および進行メカニズムは明らかになっていないことから、新規治療法の開発は喫緊の課題である。本研究課題は、線維化促進因子と働く脂質メディエーターの分解という観点から肺線維化における脂質メディエーターの役割を明らかにすることを目的としている。また、本研究で得られる結果は、脂質メディエーター分解酵素を標的とした新しい肺線維症治療薬の基盤開発に繋がる可能性がある。

Outline of Annual Research Achievements

「線維化肺では、スフィンゴシン1-リン酸(S1P)とリゾホスファチジン酸(LPA)の分解酵素脂質リン酸ホスファターゼ3(LPP3)の発現低下がS1PとLPAの蓄積を引き起こし、線維化を促進する。」という仮説を検証するために、文部科学省新学術領域先端モデル動物支援プラットフォーム・モデル動物作製の支援をうけて、細胞・組織特異的にLPP3を高発現するマウスの作製を行った。2022年度に得られた候補マウスとマクロファージ特異的にCre組換え酵素を発現するLysM-Creマウス、あるいはII型肺胞上皮細胞特異的にCre組換え酵素を発現するSPC-Creマウスと交配し、それぞれから腹腔マクロファージおよび肺胞上皮細胞を単離し、解析した。腹腔マクロファージから得られたゲノムDNAを鋳型としてPCRを行ったところ、期待通りの長さのPCR産物が得られたことから、DNAコンストラクトがゲノムに導入されていると考えられた。また、Cre組換え酵素によりloxPに挟まれたDNA領域が除去されたことが確認できた。リアルタイムPCRを用いたRNA発現解析では、LPP3のmRNAが増加していることが確認された。ウエスタンブロッティングを用いたタンパク質発現解析では、抗LPP3 抗体および抗FLAG抗体でFLAGタグが付加されたLPP3タンパク質が高発現していることが確認できた。加えて、肺切片において、LPP3タンパク質とマクロファージマーカーの共局在を抗F4/80抗体(マクロファージマーカー)および抗FLAG抗体(FLAGタグが付加されたLPP3タンパク質を認識)を用いて、LPP3がマクロファージで特異的に発現していることが観察された。また、単離した肺胞上皮細胞においても、LPP3のmRNAが増加していることが確認された。以上の結果より、細胞・組織特異的にLPP3を高発現するマウスの作出に成功した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

2023年度に細胞・組織特異的にLPP3を高発現するマウスの作出に成功したが、マウスの作出については当初の予定より遅れ、まだ線維化モデルを用いた解析ができていないため。

Strategy for Future Research Activity

2023年度に細胞・組織特異的にLPP3を高発現するマウスを作出した。今後、細胞・組織特異的、あるいは全身性にLPP3を高発現するマウスを用いて、肺線維症モデルを適応し、その表現型解析を行い、LPP3遺伝子発現を促進する方法が肺線維症に有効な治療法となるか否かを明らかにする予定である。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (27 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (23 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Sweat Protects against Contact Hypersensitivity: Transient Sweat Suppression Compromises Skin Barrier Function in Mice2024

    • Author(s)
      Ishimaru Hironobu、Nakamoto Kenta、Yamane Mariko、Yamamoto Takenobu、Kitakaze Keisuke、Takenouchi Yasuhiro、Tsuboi Kazuhito、Okamoto Yasuo、Aoyama Yumi
    • Journal Title

      Journal of Investigative Dermatology

      Volume: - Issue: 10 Pages: 2211-2220.e6

    • DOI

      10.1016/j.jid.2024.02.025

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    • Author(s)
      Kitakaze Keisuke、Ali Hanif、Kimoto Raiki、Takenouchi Yasuhiro、Ishimaru Hironobu、Yamashita Atsushi、Ueda Natsuo、Tanaka Tamotsu、Okamoto Yasuo、Tsuboi Kazuhito
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 6 Issue: 1 Pages: 524-524

    • DOI

      10.1038/s42003-023-04900-4

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  • [Journal Article] Genetic ablation of Saposin-D in Krabbe disease eliminates psychosine accumulation but does not significantly improve demyelination2023

    • Author(s)
      Takashi Watanabe, Kazuhito Tsuboi, Nobuaki Matsuda, Yuta Ishizuka, Shinji Go, Etsuko Watanabe, Ayaka Ono, Yasuo Okamoto, Junko Matsuda
    • Journal Title

      Journal of Neurochemistry

      Volume: 166 Issue: 4 Pages: 720-746

    • DOI

      10.1111/jnc.15876

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Sweat protects against allergic sensitization to food allergens2023

    • Author(s)
      Hironobu Ishimaru, Yasuo Okamoto, Yumi Aoyama
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      The International Societies for Investigative Dermatology (ISID)
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  • [Presentation] 線維化に関連するオーファンGタンパク質共役型受容体Gpr176の機能解析2023

    • Author(s)
      岡本安雄, 松井玲奈, 古賀大輔, 竹之内康広, 北風圭介, 石丸浩靖, 坪井一人
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      第64回 日本生化学会 中国・四国支部例会
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      岡本安雄, 松井玲奈, 古賀大輔, 竹之内康広, 北風圭介, 石丸浩靖, 坪井一人
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      岡本安雄, 松井玲奈, 古賀大輔, 竹之内康広, 北風圭介, 石丸浩靖, 坪井一人
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      岡本安雄, 松井玲奈, 古賀大輔, 竹之内康広, 北風圭介, 石丸浩靖, 坪井一人
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      北風圭介, 鵜飼悠, 高峯大典, Jirapat Namkaew, 濱田良真, 竹之内康広, 坪井一人, 親泊政一, 岡本安雄
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  • [Presentation] 肺胞上皮細胞の老化は肺の線維化を促進する2023

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      竹之内康広, 宇納恵大, 北風圭介, 杉本理栄, 石丸浩靖, 坪井一人, 岡本安雄
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      第96回日本生化学会大会
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  • [Presentation] オーファンGタンパク質共役型受容体Gpr176は線維芽細胞の活性化に関与する2023

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      岡本安雄, 松井玲奈, 古賀大輔, 竹之内康広, 北風圭介, 石丸浩靖, 坪井一人
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      第96回日本生化学会大会
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  • [Presentation] N-アシルエタノールアミン酸性アミダーゼおよび酸性セラミダーゼの蛍光基質に関する特異性解析2023

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      坪井一人, 水田啓太, 北風圭介, 竹之内康広, 石丸浩靖, 岡本安雄
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      第96回日本生化学会大会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Acid ceramidase as a third N-acylethanolamine hydrolase in cells and tissues2022

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      Kazuhito Tsuboi, Tatsuya Tai, Ryouhei Yamashita, Hanif Ali, Takashi Watanabe, Toru Uyama, Yoko Okamoto, Keisuke Kitakaze, Yasuhiro Takenouchi, Iffat Ara Sonia Rahman, Hitoshi Houchi, Tamotsu Tanaka, Akira Tokumura, Junko Matsuda, Yasuo Okamoto, Natsuo Ueda
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      32nd Annual International Cannabinoid Research Society Symposium on the Cannabinoids
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] グリセロホスホジエステラーゼ7は小胞体内腔において環状ホスファチジン酸を産生する2022

    • Author(s)
      北風圭介, 坪井一人, Hanif Ali, 木本来希, 竹之内康広, 石丸浩靖, 山下純, 上田夏生, 田中保, 岡本安雄
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      第63回日本生化学会中国・四国支部例会
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  • [Presentation] 肺胞上皮細胞特異的p16ノックアウトマウスを用いた老化肺胞上皮細胞の肺線維化への影響2022

    • Author(s)
      竹之内康広, 北風圭介, 杉本理栄, 石丸浩靖, 坪井一人, 岡本安雄
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      第63回日本生化学会中国・四国支部例会
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  • [Presentation] 発汗抑制によるマウス足底部の角層水分量低下がアレルギー反応に与える影響2022

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      石丸浩靖, 北風圭介, 竹之内康広, 坪井一人, 岡本安雄, 青山裕美
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      第63回日本生化学会中国・四国支部例会
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  • [Presentation] 肺線維症におけるリゾリン脂質メディエーター分解酵素の役割2022

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      松井玲奈, 竹之内康広, 北風圭介, 杉本理栄, 石丸浩靖, 坪井一人, 岡本安雄
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  • [Presentation] 蛍光基質を用いたグリセロホスホジエステラーゼGDE4およびGDE7の活性測定法の確立2022

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      坪井一人, 北風圭介, 津田真帆, 竹之内康広, 石丸浩靖, 岡本安雄
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      岡本安雄, 竹之内康広, 北風圭介, 松井玲奈, 石丸浩靖, 杉本理栄, 坪井一人
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      北風圭介, 坪井一人, Hanif Ali, 木本来希, 竹之内康広, 石丸浩靖, 山下純, 上田夏生, 田中保, 岡本安雄
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  • [Remarks] 川崎医科大学 薬理学教室 ホームページ

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      https://kms-pharmacol.wixsite.com/website

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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