肺肉腫様癌に対するPD-1阻害薬治療の最適化と耐性機序の解明

• Project/Area Number: 22K08298
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: Aichi Cancer Center Research Institute
• Principal Investigator: 藤原 豊 愛知県がんセンター(研究所), がん標的治療TR分野, 研究員 (70464261)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 板橋 耕太 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 研究員 (10828990) ; 河野 隆志 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80280783)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 肺がん / 肺肉腫様がん / 免疫チェックポイント阻害薬

Outline of Research at the Start

肺肉腫様がんは極めて予後不要な非小細胞肺癌だが、preclinicalな予備検討の結果、tumor mutation burdenが高く、CD8陽性T細胞の浸潤や腫瘍中のCD8/Treg比が高い免疫原性がわかってきた。我々は肺肉腫様癌に対するPD-1阻害薬の有効性を検証する医師主導臨床試験を2試験実施し、いずれの試験でも高い抗腫瘍効果を確認した。本研究では、PD-1阻害薬が投与された肺肉腫様癌患者の腫瘍の遺伝子発現/異常に加え、浸潤する免疫細胞のプロファイルを解析し、PD-1阻害薬の効果予測バイオマーカーの同定と、肺肉腫様癌に対する適切なprecision medicineの構築を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

「①臨床試験登録症例の腫瘍/正常検体の集積」：NCCH1603(既治療進行・再発肺多形癌など肺肉腫様癌に対するニボルマブの単群検証的試験)と、NCCH1703(未治療進行・再発肺多形癌など肺肉腫様癌に対するペムブロリズマブの単群検証的試験)の登録症例のすべての外科切除検体の腫瘍/正常検体を各施設から集積した。
「②肺肉腫様癌検体のエクソーム解析、トランスクリプトーム解析」：集積した肺肉腫様癌検体のエクソーム解析、トランスクリプトーム解析により遺伝子異常やコピーナンバー異常、遺伝子発現プロファイルを解析した。
「③肺肉腫様癌検体の多重免疫染色による免疫プロファイル解析」：腫瘍細胞上のPD-L1/PD-L2に加えて、腫瘍中に浸潤するCD8陽性細胞や制御性T細胞（Treg細胞）、腫瘍浸潤マクロファージ、樹状細胞の解析を行い、腫瘍浸潤免疫細胞のプロファイルを明らかにする。更にはPD-1やLAG3、TIGITなどの免疫チェックポイント分子やグランザイムを同時に多重染色することにより、免疫細胞の機能の解析も進める。また腫瘍抗原特異的なT細胞に発現しやすい疲弊マーカーなども染色することで、免疫細胞の詳細を明らかにしている。
「④遺伝子プロファイル/腫瘍局所の免疫プロファイルのデータと、PD-1阻害薬の奏効との関連の検討」：ドライバー遺伝子の有無、immune evasionに関わる遺
伝子の異常、がん抗原反応性のCD8陽性の浸潤の程度、制御性T細胞や腫瘍関連マクロファージ、MDSCなどの抑制性細胞の浸潤の程度などを評価し、腫瘍や腫瘍浸潤免疫細胞のプロファイルとPD-1阻害薬の効果との関連を探索した。
以上、予定された解析をほぼ終了し、現在公表にむけ論文作成中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

NCCH1603(既治療進行・再発肺多形癌など肺肉腫様癌に対するニボルマブの単群検証的試験)と、NCCH1703(未治療進行・再発肺多形癌など肺肉腫様癌に対するペムブロリズマブの単群検証的試験)の登録症例の腫瘍/正常検体の集積を実施し、様々な解析を実施した。
現在、公表に向けて論文作成中である。

Strategy for Future Research Activity

現在、公表に向けて論文作成中である。