| Project/Area Number |
22K08306
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
上條 祐司 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 准教授 (50377636)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菅野 祐幸 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (40252663)
田中 直樹 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (80419374)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 腎臓病 / 脂肪酸代謝 / PPARα / autophagy / 飢餓 / 虚血再灌流 / 酸化ストレス / 炎症 / 不飽和脂肪酸 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、腎の脂肪酸代謝異常に伴うautophagy変調が腎臓病進展機序に与える影響について解明し、autophagy-脂肪酸代謝クロストークに着目した新規の腎臓病治療・予防法構築のための基礎的知見を得ることを目的とする。
そのために次を明らかにしていく。
① 尿細管PPARα機能低下に伴う脂肪酸代謝異常がautophagyにどんな変化を与え腎エネルギーや全身に影響するか?
② 不飽和脂肪酸欠乏に伴うautophagy亢進状態や腎PPARα機能低下に伴うautophagy変調は、尿蛋白負荷、虚血再灌流、腎毒性物質、尿管結紮に伴う腎障害機序にどのような影響を与えるか?
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、脂肪酸代謝の主要転写調節因子であるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α型 (PPARα)の近位尿細管特異的遺伝子欠損マウスや不飽和脂肪酸欠乏食を用いて、腎における脂肪酸代謝機能低下や不飽和脂肪酸欠乏に伴うautophagyの変調を明らかにし、さらに様々な腎臓病進展機序（尿蛋白負荷、虚血再灌流、腎毒性物質、尿管結紮など）における関与について解析することを目的とする。
腎臓病におけるautophagy-脂肪酸代謝クロストークの意義の基礎的知見を得ることで、尿細管のPPARαや脂肪酸代謝に着目した新規の腎臓病治療・予防法の開発に貢献し、新たな研究分野を開拓することを目指す。
2022年～2023年度は、PPARα近位尿細管特異的遺伝子欠損マウスを確立し、様々なモデルマウスを作成し、その表現型変化について観察した。飢餓負荷を加えた場合には、PPARα近位尿細管特異的遺伝子欠損マウス群において野生型群と比較し、高度の低血糖を示すことを発見し学会報告した。また、虚血再灌流モデルを作製した場合には、PPARα近位尿細管特異的遺伝子欠損マウス群において有意な尿細管障害が生じており、強い酸化ストレスや炎症性変化が認められることを発見し学会報告した。また、メタボリック症候群モデルである高脂肪食負荷においては、PPARα近位尿細管特異的遺伝子欠損マウス群において有意に糸球体に糖尿病性変化が出現することを確認した。現在、これらの表現型の変化をもたらすメカニズムにおけるautophagyの関与について解析している。
不飽和脂肪酸欠乏食モデルにおいては、著明にautophagyが亢進し、その際に尿蛋白負荷モデルを作製すると有意に尿細管再吸収能力が低下することを見出し、そのメカニズム解析を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
PPARα近位尿細管特異的遺伝子欠損マウスの樹立に成功し、様々な腎障害モデルを作製し表現型変化について観察できている。これらの表現型機序においてautophagyの変調の有無について検討することができている。
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| Strategy for Future Research Activity |
様々な表現型変化は認められており、これらの変化の機序においてautophagyの関与も含め生化学的、病理学的に解析を進めている。
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