運動のコリン作動性抗炎症反応経路を介し腎臓内RAS抑制による腎障害改善機序の検証

• Project/Area Number: 22K08307
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 大橋 温 浜松医科大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (50397387)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加藤 明彦 浜松医科大学, 医学部附属病院, 准教授 (60324357) ; 安田 日出夫 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (60432209)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 慢性腎臓病 / 腎臓内レニン-アンジオテンシン系 / 運動 / コリン作動性抗炎症反応経路 / 腎臓障害

Outline of Research at the Start

本研究では、「慢性腎障害では、運動が迷走神経を介して、コリン作動性抗炎症反応経路により脾臓のマクロファージの炎症反応を抑制する。炎症の抑制は、腎臓内レニン-アンジオテンシン系(RAS)抑制をきたし、腎臓障害を軽減する。」との仮説を立て、この検証を研究目的とした。
このことは、運動療法が、腎臓障害の減少に繋がることへの科学的な根拠を与えることで運動療法を推進する力になること、コリン作動性抗炎症反応経路への介入で、慢性腎障害の進行抑制の新規治療法開発にも繋がることから有用な研究と考えている。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、「慢性腎障害では、運動が迷走神経を介してコリン作動性抗炎症反応経路により脾臓のマクロファージの炎症反応を抑制する。炎症の抑制は、腎臓内レニン-アンジオテンシン系(RAS)抑制をきたし、腎臓障害を軽減する。」との仮説の検証を、基礎研究と臨床研究の2方面から明らかにすることを目的とし、2023年度は以下の内容を進めた。
基礎研究では、モデルや運動量の検討を行い、5/6腎摘マウス作成後、5m/分、60分、5日/週の1週間の慣らし運動後、10m/分、60分、5日/週の本走行を7週間行うと、シニストリンによる糸球体濾過値が、5/6腎摘を作成し運動をさせた群(Nx-Ex)群は、5/6腎摘を作成し運動をさせない群(Nx-sham)群に比較し有意に改善することを明らかにした。現在、PAS染色やMasson's trichrome染色を用いた腎組織評価、尿中アルブミン排泄や血圧測定などで、腎臓障害や高血圧の運動による改善を検討しているところである。加えて、腎臓をアンジオテンシノーゲン(AGT)やアンジオテンシンIIの免疫組織化学による組織評価や、尿中AGT排泄を調べることで腎臓内RAS活性の運動による抑制の有無を検討している。
臨床研究では、上記基礎研究が臨床で再現出来るかを検討している。具体的には、全人工股関節置換術を施行した慢性腎臓病患者に、術後3か月目から3か月間、週1回のリハビリテーション療法を行った群と、この3か月間通常生活を行った群を比較する前向き介入試験のエントリーを継続している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

基礎研究では、5/6腎摘モデルは同じように作成しても、切除する5/6腎摘の部分が少ないと腎不全モデルにならなかったり、逆に切除する5/6腎摘の部分が多いと尿毒症で死亡してしまうなど適切な腎不全モデル作成がなかなか難しいところがあり、適切なモデル数を確保するのに時間を要している。加えて、適切な運動量の評価するのが、慢性腎臓病モデルであるため8週間という長期介入が必要であるため時間を要している。以上から、やや実験の進捗が遅れている。
臨床研究では、慢性腎臓病に該当する全人工股関節置換術を施行する患者が多くないことと、遠方より通院の患者が多いことから、週1回の通院の運動療法積極介入群のエントリーに時間を要していることが挙げられる。

Strategy for Future Research Activity

基礎研究では、現在、PAS染色やMasson's trichrome染色を用いた腎組織評価や尿中アルブミン排泄や血圧測定などで、腎臓障害や高血圧の運動による改善を検討しているところである。加えて、腎臓をアンジオテンシノーゲン(AGT)やアンジオテンシンIIの免疫組織化学による組織評価や、尿中AGT排泄を調べることで腎臓内RAS活性の運動による抑制の有無を検討中である。これらの結果は、運動による腎臓障害と腎臓内RAS活性の改善という本研究の中核を担う部分であり、確固たる結果を得るまできっちりと行う予定でいる。
これらがうまく行けば、続いて迷走神経切除、アセチルコリン受容体アゴニスト(GTS21)や脾臓摘出を行うなどして、コリン作動性抗炎症反応経路に介入することで、腎臓障害や腎臓内RAS活性の変化をきたすかを検討していく予定でいる。
臨床研究では、現在、介入群10名、通常生活群30名の症例の蓄積が出来たため、臨床データの回収と、尿中AGT排泄の測定を行い、結果の解析を予定している。