Elucidation of the mechanism of exercise-induced acute kidney injury associated with renal hypouricemia type 1 model mice

• Project/Area Number: 22K08320
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 細山田 真 帝京大学, 薬学部, 教授 (00291659)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 尿酸 / 急性腎障害 / 運動後急性腎障害

Outline of Research at the Start

腎性低尿酸血症1型は尿酸トランスポーターURAT1の遺伝子SLC22A12の変異が原因で、特に日本人に集積しているp.W258X変異により本邦で多い。腎性低尿酸血症の合併症として運動後急性腎障害が発症するが、その詳細な発症メカニズムは解明されていない。本研究は腎性低尿酸血症1型モデルマウスへを用いて運動負荷に伴う急性腎障害の発症メカニズムを解明し、運動後急性腎障害発症の薬物による予防法の探索を行うものである。

Outline of Annual Research Achievements

運動負荷に伴う急性腎障害を呈する腎性低尿酸血症1型モデルマウス（ウリカーゼ(Uox)-腎尿酸再吸収トランスポーターURAT1/Slc22a12ダブルノックアウトマウス）における運動後急性腎障害の発症において、尿酸により活性化を受けるToll-like receptor 4(TLR4)の関与を証明するため、TLR4ノックアウトマウスを導入し、Uox-Slc22a12-Tlr4トリプルノックアウトマウスの作出に成功した。このトリプルノックアウトマウスは外見上変化なく、通常の成長を認めた。次年度はこのマウスを用いて尿酸動態の変化および運動負荷を模倣する尿酸負荷時の腎機能変化について検討する予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

Tlr4遺伝子をノックアウトした腎性低尿酸血症1型モデルマウスがあまり出生しておらず、研究に必要な匹数を揃えるのにさらに時間が必要である。

Strategy for Future Research Activity

Uox-Slc22a12-Tlr4トリプルノックアウトマウスを用いて、Uox-Slc22a12ダブルノックアウトマウスと比較した尿酸動態の変化および運動負荷を模倣する尿酸負荷時の腎機能変化について検討する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Hypothermia increases adenosine monophosphate and xanthosine monophosphate levels in the mouse hippocampus, preventing their reduction by global cerebral ischemia (2024)
  • Author(s): Doshi Masaru、Natori Yujin、Ishii Akira、Saigusa Daisuke、Watanabe Shiro、Hosoyamada Makoto、Hirashima-Akae Yutaka
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 14 Issue: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-024-53530-1
  • URL: https://localhost/en/publications/57b89914-4ae0-4fa5-9398-d71f35668e02
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Vitamin C transporter SVCT1 serves a physiological role as a urate importer: functional analyses and in vivo investigations (2023)
  • Author(s): Toyoda Yu、Miyata Hiroshi、Uchida Naohiro、Morimoto Keito、Shigesawa Ryuichiro、Kassai Hidetoshi、Nakao Kazuki、Tomioka Naoko H.、Matsuo Hirotaka、Ichida Kimiyoshi、Hosoyamada Makoto、Aiba Atsu、Suzuki Hiroshi、Takada Tappei
  • Journal Title: Pflugers Archiv - European Journal of Physiology Volume: 475 Issue: 4 Pages: 489
  • DOI: 10.1007/s00424-023-02792-1
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/f0d86de8-a1dc-44d0-9f5a-75b9bbbe507d
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 腎性低尿酸血症1型モデルマウスにおける運動後急性腎障害の定量的発症の試み (2023)
  • Author(s): 細山田 真
  • Organizer: 第56回日本痛風・尿酸核酸学会総会
• [Presentation] ヒポキサンチン投与による腎性低尿酸血症1型モデルマウスの急性腎障害発症の試み (2023)
  • Author(s): 細山田 真
  • Organizer: 第66回日本腎臓学会学術総会