| Project/Area Number |
22K08323
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
城所 研吾 川崎医科大学, 医学部, 講師 (50435020)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柏原 直樹 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10233701)
長洲 一 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (40412176)
角谷 裕之 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (70509265)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | Keap1-Nrf2機構 / GFR制御 / TRPC / 細胞内カルシウム / Keap1-Nrf2 / Keap1/Nrf2 / GFR / Oxidative stress / Calcium dynamics |
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| Outline of Research at the Start |
① Nrf2活性化によるGFR変化を、複数の手法にて解析する。② Nrf2活性化に伴う腎血流変化、糸球体循環動態変化をin vivo imaging法を用い解析する。③ 糸球体細胞におけるNrf2活性化に伴うカルシウム動態およびTRPCチャネル活性化の関与を解析する。④ Nrf2活性化によるカルシウム流入制御が血管緊張や糸球体有効濾過面積の調節を介してGFR変化と関連することを証明する。⑤ 糸球体細胞へのカルシウム流入抑制によりもたらされる細胞骨格変化、分子機序を解明する。
上記検証により、Keap1-Nrf2機構の腎生理及び腎臓病病態形成における意義を解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、Nrf2活性化による糸球体濾過率（GFR）の上昇機序の解明を目的に行われた。Nrf2活性化は、糸球体輸入細動脈と輸出細動脈比率や糸球体透過性に影響を与えずにGFRを増加させ、糸球体内圧に影響を与えていないことが示唆された。さらに、Nrf2活性化は糸球体容積と腎血流を増加させたため、GFRへの影響は、限外濾過係数および腎血流の増加によるものと考えられた。糸球体濾過面積は、主にメサンギウム細胞の収縮・拡張によって制御され、実際Nrf2活性化によるGFR増加のメカニズムは、メサンギウム細胞を介した糸球体濾過面積の増加である可能性があることが示唆されている。本研究では糸球体のポドサイトに焦点を当て、Nrf2活性化とポドサイトにおけるカルシウム媒介シグナリングに及ぼす役割を検証した。酸化ストレス（H2O2刺激）によってポドサイトへのカルシウム流入が誘導されたが、これらの効果はNrf2活性化によって抑制された。さらにTRPC5および6の阻害により、H2O2によるポドサイトへのカルシウム流入が減少した。またTRPC6およびTRPC5阻害剤の投与により、マウスの腎血流とGFRの増加が確認された。これらの結果は、TRPC5および6がポドサイトへのカルシウム流入の主要経路であり、Keap1-Nrf2経路がTRPCの活性、およびそれによってポドサイトのカルシウムシグナリングに影響を与えることを示唆した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
入念に予備実験を行なっていたため、実験計画の大きな変更なく、想定通りの実験結果が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究で得られた成果の論文化、およびKeap1-Nrf2経路による腎微小循環動態制御の新規機序についての構想を立てる。
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