| Project/Area Number |
22K08325
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
鈴木 佐和子 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (60400892)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石渡 一樹 千葉大学, 医学部附属病院, 医員 (00889040)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | フェロトーシス / 細胞死 / グルタミン代謝 / 腎虚血再灌流障害 / 急性腎障害 / 臓器連関 / 腎臓 |
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| Outline of Research at the Start |
フェロトーシスは過酸化脂質および鉄依存性の非アポトーシス細胞死である。最近では腎虚血再灌流障害や臓器連関にも重要な役割を果たすことが報告され注目を集めている。一方、申請者はグルタミン代謝のmaster regulator Glutaminase2 (GLS2)が、フェロトーシス誘導に重要であることを明らかとしてきた。そこで本研究ではGLS2を介した急性腎障害時の役割解明とフェロトーシスを介した臓器連関を解明することを目的とする。これにより生活習慣病に新たな病態の解明と治療法の開発や未だ分子メカニズムが不明で現象論の域を出ていない「臓器連関」の理解に大きく貢献することが期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
GLS2の腎虚血再灌流障害（IRI）における臨床的意義を明らかにするため、IRIモデルマウスによる解析および公的データベースを用いた検討を進める予定である。急性腎障害（AKI）は現在、透析療法以外に有効な治療法が存在せず、しばしば致命的な転帰を取ることから、本研究成果は新たな病態理解をもたらし、これまでとは異なる視点からの治療法開発に資する可能性がある。また、腎移植に伴うIRIは移植片の非特異的炎症反応を誘発し、生着率低下に寄与することが知られている。このため、腎移植モデルにおいてフェロトーシスの関与を検証し、GLS2阻害剤やフェロトーシス阻害剤の治療的有用性を評価する。これらの成果は、急性期障害だけでなく、慢性移植腎障害の抑制にも応用可能性があると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
腎虚血再灌流障害（IRI）モデルマウスを作製し、Gls2ノックアウト（KO）マウスとwild-typeマウスの比較解析を行った。IRI後の腎組織において、KOマウスでは尿細管障害スコアがwild-typeに比して有意に低く、尿細管損傷が軽度であることが確認された。さらに、wild-typeマウスではIRI後、電子顕微鏡にてミトコンドリアの円形化やクリステの不明瞭化、核クロマチン凝集を認め、尿細管が主要な病変部位であることを同定した。KOマウスではフェロトーシスマーカーの発現が有意に低下しており、Gls2がフェロトーシスを介して尿細管障害を悪化させることが示唆された。単離尿細管細胞の確立に時間を要したが、LTL染色陽性であることを確認し、低酸素-再酸素化負荷下でGLS2の機能解析を行った。その結果、GLS2がフェロトーシス促進を介して腎障害を増悪させること、さらにGLS2がα-ケトグルタル酸（α-KG）を介して脂質由来の反応性酸素種（ROS）を過剰産生しフェロトーシスを誘導する機構を明らかにした。現在、IRIモデルマウスにグルタミナーゼ阻害剤およびフェロトーシス阻害剤を投与し、急性腎障害に対する治療応用の可能性を検証中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
GLS2の腎虚血再灌流障害（IRI）における臨床的意義を明らかにするため、IRIモデルマウスによる解析および公的データベースを用いた検討を進める予定である。急性腎障害（AKI）は現在、透析療法以外に有効な治療法が存在せず、しばしば致命的な転帰を取ることから、本研究成果は新たな病態理解をもたらし、これまでとは異なる視点からの治療法開発に資する可能性がある。また、腎移植に伴うIRIは移植片の非特異的炎症反応を誘発し、生着率低下に寄与することが知られている。このため、腎移植モデルにおいてフェロトーシスの関与を検証し、GLS2阻害剤やフェロトーシス阻害剤の治療的有用性を評価する。これらの成果は、急性期障害だけでなく、慢性移植腎障害の抑制にも応用の可能性があると考えられる。
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