黄体形成ホルモン受容体を介した鉱質コルチコイド受容体関連高血圧発症機序の解明

• Project/Area Number: 22K08342
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 市原 淳弘 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60203105)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 黄体形成ホルモン / アルドステロン / ミネラルコルチコイド受容体 / アンジオテンシンII

Outline of Research at the Start

ミネラルコルチコイド受容体（MR）関連高血圧では、MR活性化による炎症の惹起と線維化の促進によって、全身臓器に障害を来しやすいことが知られている。しかしながら、MR関連高血圧において、なぜMR活性化が起きるのか、そのメカニズムについては知られていない。本研究では、MR関連高血圧のうち、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）に伴うアルドステロン産生過剰を介したMR活性化に着目し、そのメカニズムを解明する。PCOSは、卵胞刺激ホルモン(FSH)は正常であるのに対し、黄体形成ホルモン(LH)の基礎分泌が高値を示すことを特徴としており、LH高値がアルドステロン産生およびMR活性化に及ぼす影響を検証する。

Outline of Annual Research Achievements

黄体形成ホルモン(LH)高値がアルドステロン産生およびミネラルコルチコイド受容体（MR）活性化に及ぼす影響を「学術的な問い」として検証することを目的に、令和4年度において以下の研究を実施し結果を得た。
ヒト副腎癌細胞HAC15を用いて、アンジオテンシンII存在下でLH200 ng/ml、16時間後の評価で以下を検討した。
①cAMP-PKA経路の検討：HACにおいて、Forskolin、8-bromo-cAMP負荷がアルドステロン産生酵素CYP11B2mRNAの発現を増加させた。さらに、アンジオテンシンII＋LH負荷によるアルドステロン産生酵素CYP11B2mRNA増加に対して、Adenylate cyclase inhibitor KH7、PKA inhibitor H-89、CREB inhibitor 666-15の前投与は、その発現増加を抑制した。
②Ca2+シグナル関連分子の検討：HACにおいて、LH負荷がアンジオテンシンIIタイプ1受容体mRNA発現に影響しなかった。また、CaCl2 2mM負荷による培養液中Ca2+増加は、アルドステロン産生酵素CYP11B2mRNAの発現を増加させた。さらに、アンジオテンシンII＋LH負荷によるアルドステロン産生酵素CYP11B2mRNA増加に対して、SERCA inhibitor Tapsigargine、PLC inhibitor Neomycin sulfate前投与は、その発現増加を抑制した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画通りに研究が進行している。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度で得た結果に対して、蛋白レベルでの確認検証を、ウエスタンブロット法を用いて行う。また、卵巣摘出ラットを作成し、副腎におけるアルドステロン産生とその関連因子を評価し、性ホルモン補充療法による改善効果を検討する。