Role of Rho-kinase in phosphate metabolism and diabetic kidney diseases
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22K08347
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
川浪 大治 福岡大学, 医学部, 教授 (50568889)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
的場 圭一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (20459647)
高士 祐一 福岡大学, 医学部, 講師 (50803524)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 糖尿病性腎症 / 糖尿病性腎臓病 |
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| Outline of Research at the Start |
糖尿病性腎臓病は我が国の透析導入原因疾患第一位であり、その成因の解明と新たな治療法の確立が急務の課題となっている。本研究では、リンを過剰摂取をすることが糖尿病性腎臓病の発症、進展につながることを遺伝子改変モデルや細胞実験を通して明らかにする。本研究の成果によって、リンの摂取を制限する食事療法によって糖尿病性腎臓病が抑制される可能性があることを示し、糖尿病の食事療法に新たな選択肢を提唱したい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は、尿細管上皮細胞、メサンギウム細胞にリン負荷を行うことによって生じる遺伝発現の変化や石灰化への影響について検討を行った。リン負荷を行うことで尿細管上皮細胞の石灰化が強く生じることが確認された。また、メサンギウム細胞においてはRho-kinase活性化を介してConnective Tissue Growth Factorの発現が上昇した。おそらく、リンの細胞内取り込みを行うトランポーターであるPit-1またはPit-2を介した作用であると考えられたが、トランポーターが高リン負荷による細胞機能障害にどのような役割を担っているのかについては今後、詳細な検討が必要であると考えられた。また、尿細管上皮細胞にリン負荷を行うと濃度依存性に石灰化が進み、アポトーシスが生じることが確認された。一方で、非糖尿病マウスおよび糖尿病（db/db）マウスに高リン食負荷を行うと腎間質の線維化が惹起されることが確認されたが、非糖尿病マウスでは線維化の程度が糖尿病マウスほどは強くなく、糖代謝異常が加わることでリンによる腎障害の過程が助長されることが予想された。ヒトおいてはFGF23がリン負荷のマーカーとなり得ると考えられている。そこで、日本人1型糖尿病患者の血液検体を用いて検討を行ったところ、血中FGF23が高いほどeGFRが低下していることが横断的研究で確認された。これらの結果を統合すると、やはり糖尿病においてリン負荷が腎合併症の発症・進展に重要な役割を果たすことが考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
動物実験におけるRho-kinaseの関与が明らかにできていない。非糖尿病マウスでは高リン食負荷による腎線維化の程度が予想よりも強くは生じなかった。このためRho-kinase阻害薬による腎線維化抑制効果を検証するためには、マウスのbackgroundを変えるなどさらなる予備検討が必要だと判断したため。適切な動物モデルを定めることが今後の研究進行の鍵を握っており、必要なステップであると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度は細胞実験を進めながら、動物実験により多くの時間を費やす予定としている。リン負荷は腎臓のみならず糖代謝にも影響を与えている可能性があり、この点にも目を向けて検討を進める。
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Report
(1 results)
Research Products
(7 results)
