Elucidation of mechanism how short chain fatty acids suppress kidney fibrosis.

• Project/Area Number: 22K08348
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 平川 陽亮 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10780736)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 酢酸 / 慢性腎臓病 / 活性酸素 / ミトコンドリア / 腎臓 / 線維化 / 短鎖脂肪酸

Outline of Research at the Start

この研究は、酢酸などの短鎖脂肪酸と呼ばれる物質が慢性腎臓病の進行を抑制できるか、またそのメカニズムは何であるかを調べる研究である。申請者は培養細胞実験、動物実験、及びヒト臨床検体において、酢酸などの短鎖脂肪酸が腎臓を保護する機序を解明したいと考えている。特に申請者が着目しているのは、活性酸素による細胞障害である酸化ストレスと、それに関連して生じるミトコンドリアの異常である。酢酸による保護効果が解明されると、今後の創薬の基盤となることが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、酢酸イオンが実験動物において慢性腎臓病の進行を抑制するメカニズムを解明することを目的としている。前年度までに、酢酸イオンの投与が実験動物において片側尿管閉塞モデルにおける腎臓線維化を抑制すること、および培養細胞において酢酸イオンの投与が酸化ストレスによる細胞障害を抑制することが示されている。

1. 培養細胞実験：酢酸イオン(C2)による細胞障害抑制メカニズムの検討として、C2投与による抗酸化力の増減について検討したところ、他の短鎖脂肪酸と比してC2においては抗酸化力の増大がみられた。この理由を調べるため、C2投与によりミトコンドリア障害及びミトコンドリア機能に差があるか検討を行った。MitoSOXを用いてミトコンドリアROSを検討したところ、C2の添加によりミトコンドリアROSが減少することが示され、C2による細胞障害抑制作用にはミトコンドリアROSの抑制が関与していることが示された。
2. 動物実験 : 実験動物におけるミトコンドリア保護作用の証明のため、電子顕微鏡を用いて解析したところ、C2投与群ではミトコンドリア形態が維持されており、C2によるミトコンドリア保護作用が実験動物においても確認された。
3. 臨床研究 : バイオバンク検体を用いて慢性腎臓病症例とコントロール症例について、GWASを施行しているが、現段階で短鎖脂肪酸代謝関連の遺伝子は検出されていない。引き続き症例数を増やしてGWASを施行する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定した解析は順調に進んでおり、今年度中の学術論文投稿が可能と推察される。

Strategy for Future Research Activity

引き続き検討を続け、学術論文投稿を目指す。また、臨床研究については、ヒト試料での酢酸測定も検討する。