腹膜線維化におけるマクロファージの極性の関与と新規治療法への応用

• Project/Area Number: 22K08356
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 西野 友哉 長崎大学, 病院(医学系), 教授 (50464409)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 腹膜線維化 / マクロファージ

Outline of Research at the Start

腹膜線維化は腹膜透析継続を妨げる要因となっており、腹膜へのマクロファージは線維化の進展に深く関与している。マクロファージは外的要因によりその機能や形態を可逆性に変化させる事が知られており、極性化と呼ばれている。近年、様々な臓器線維化とのマクロファージの極性との関連が報告されている。本研究では腹膜線維化の過程においてマクロファージの極性がどのように変化し、線維化に関与しているのかを明らかにし、マクロファージの極性を標的とした腹膜透析における腹膜線維化の新規予防法の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

末期腎不全に対する治療法のひとつである腹膜透析（Peritoneal dialysis：PD）療法は、残存腎機能の保持と生命予後の改善という観点から有用な治療法である。しかしながら、長期PDに伴う組織学的・機能的腹膜劣化は、腹膜の線維化や除水不全を惹起し、PDの継続を妨げる深刻な要因となっている。マクロファージは細胞外のシグナルに応答して機能や形態を変化させることで炎症や免疫応答に関与しているが、これは細胞分化と異なり環境の変化に応じて可逆的に変化しうることから極性化（polarization）と言われている。近年、様々な臓器における線維化の形成過程において、マクロファージの極性が関与している事が報告されている。本研究では、腹膜線維化の過程においてマクロファージの極性がどのように変化し、線維化に関与しているのかを明らかにし、その機序に基づいた新規予防・治療法の開発につなげる事を目的とする。本年度はマウス腹膜線維化モデルであるクロールヘキシジン(CG)誘発腹膜線維化モデルにおいて腹膜中のマクロファージのphenotypeの経時的な評価を行った。CG投与1週、2週、3週後の腹膜中のマクロファージのphenotypeを免疫組織化学を用いて評価したところ、M1・M2マクロファージ共に経時的に増加傾向にあり、常にM1が優勢であった。今後はどの時期にマクロファージを枯渇させる事が最も線維化抑制に有効であるかを評価していく。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

経時的なマクロファージのphenotypeの評価ができているため。

Strategy for Future Research Activity

クロドロン酸投与によってマクロファージの枯渇を誘発させて、腹膜線維化への影響を確認する。またどの時期に枯渇させることが最も有効であるかを評価する。さらに対象となる時期においてM1、M2マクロファージをそれぞれ選択的に阻害し、線維化への影響を確認する。