| Project/Area Number |
22K08357
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
桑原 孝成 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (00393356)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | MRP8 / ワクチン / 虚血再灌流 / 急性腎障害 / 細胞性免疫 |
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| Outline of Research at the Start |
急性腎障害は患者の生命予後に大きく影響する病態であるが、いまだに治療法が確立していない。治療につながる病態の解明が重要である。近年臨床的に重要な場面が増えてきているがん治療と腎障害の両者にまたがる概念としてOnconephrologyという領域が注目されている。その中で、免疫反応と腎障害が改めて着目され、中でも過剰な細胞性免疫が急性腎障害進展に果たす役割が重要とされている。我々が以前より検討を行っている内因性リガンドMRP8が細胞性免疫による腎障害進展に果たす役割を明かにすることは、新しい治療にヒントを与えることができると思われる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、内因性リガンドMRP8が急性腎障害(AKI)の病態に果たす役割を明らかにすることである。MRP8がTLR4リガンドによって誘導される炎症を増幅することが種々の病態を悪化させることから、MRP8ワクチン投与効果を虚血再灌流モデル(IRI)で確認したが、予想に反して腎障害が悪化した。生体内でMRP8とヘテロダイマーを形成するMRP14についてもワクチン投与により腎障害の悪化が認められることが確認された。我々は骨髄細胞特異的MRP8欠損がマクロファージのキャラクターを変化させる（ICAM1, Mincle発現が低下する）ことで抗GBM腎炎の糸球体病変軽減につながることを報告していたため(Hata Y, Kuwabara T. Sci Rep 2020)、ワクチン投与IRIモデルにてこれらのマーカーを検討したところ、ワクチンによる差は認められなかった。一方でCD11b+/Ly6G+ 骨髄由来抑制細胞MDSCについてはワクチン投与群で増加が認められており、マクロファージ特性としては炎症抑制方向の変化が示唆された。これまでの結果から、遺伝子改変による骨髄由来細胞特異的MRP8欠損とMRP8(およびMRP14)ワクチン投与がマクロファージ形質に与える影響として、MDSC増加については共通しているが、最も重要な腎機能に及ぼす影響が反対であることから、MRP8をターゲットとした治療法を考える上で、その機序を明らかにする必要があると考えている。賦活化したと想定される細胞性免疫の特徴、あるいは獲得した液性免疫により産生されるIgGの臓器沈着の有無などを含めた詳細な解析を追加していく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当初の想定とは異なりペプチドワクチンによりAKIモデルの悪化が認められた。遺伝子改変動物とは異なる結果であり、治療応用の可能性ついて再考すべきと考えている。細胞性免疫の賦活化がAKIに対して悪化させる方向に作用してしまう可能性があり、液性免疫による効果が期待しやすい別モデルの作成を開始（後述）しており、検討を進める。
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| Strategy for Future Research Activity |
液性免疫獲得による保護効果を検討しやすいモデルとして、MRP8/14のプレコンディショニングが起こる状況を想定している。臨床的には比較的大きな侵襲を伴う術後AKIなどが相当する。具体的なモデルとして、先行して右腎のIRIを行うことでMRP8/14による暴露を起こし、後日左腎のIRIを行う。昨年度までの検討により、ペプチドワクチン投与の影響は複雑であり、多面的な影響を含んでいることが想定されるため、骨髄由来細胞特異的MRP8KOマウスによる検討を先行して行う。そしてKOマウスによる検討結果を踏まえた上で、ワクチン投与効果の検証を行うかどうか判断する。
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