| Project/Area Number |
22K08368
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | Osaka Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
美馬 晶 大阪医科薬科大学, 医学部, 特別職務担当教員(教授) (00432401)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 糖尿病性腎臓病 / ミトコンドリア / ピルビン酸キナーゼM2 / ポドサイト / IRS1 / 慢性腎臓病 |
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| Outline of Research at the Start |
DKDの進展・増悪を抑制するためにはポドサイト障害を早期に食い止めることが重要である。本研究ではIRS1シグナルを用い、ポドサイト内PKM2活性化とミトコンドリア生合成を誘導し、さらに糸球体内皮細胞内IRS1シグナルも賦活化することで、NOを介したミトコンドリアのquality保持も合わせることでポドサイトアポトーシス抑制を介したDKD新規治療法の確立を目指すが、蛋白尿のバリアとして働くポドサイトと糸球体内皮細胞の両者におけるIRS1シグナルを賦活化することでポドサイト内ミトコンドリアの量・質の改善を試みる点でこれまでに例を見ない研究である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
培養ポドサイトにおいてPGC1aをSDS-PAGEにより検討した。ポドサイトをhigh glucose(25mM)で培養するとlow glucose(5.5mM)培養時に比して、PGC1aの発現は41±12％減少した。SGLT2阻害薬であるtofogliflozin (100nm)を添加するとhigh glucoseにより減少したPGC1a は130±13％回復した。Parkinはhigh glucoseにより減少しなかったが、tofoを添加すると2.4±0.5倍増加した。qPCRによりであるBNIP3を確認したところ、high glucose条件ではBNIP3は45±38%減少したが、tofoはBNIP3を5.7±0.8倍回復させた。SGLT2阻害薬であるtofogliflozinはhigh glucoseにより障害されたミトコンドリア機能を回復させることが示唆された。
次にポドサイト内インスリンシグナルへの影響を確認した。インスリン(10nM)はpAktをlow glucoseに比して3.5±2.1倍増加したが、high glucose条件下ではその発現が47±39％低下した。一方、tofoはhigh glucoseにより抑制されたpAktを2.0±1.4倍回復させた。
ミトコンドリア機能障害に伴う、炎症反応上昇がDKD進展メカニズムの一つと考えられる。ポドサイト内におけるIL-1はhigh glucose条件下で5.7±0.8倍増加したがtofoはIL-1を33±19％減少させた。また、TNF-aは2.1±0.4倍増加したがtofoはTNF-aを9.9±11％減少させた。
high glucoseはポドサイト内におけるマイトファジーを抑制することでミトコンドリア障害を生じるが、SGLT2阻害薬はマイトファジー、インスリンシグナルを回復し、結果的に炎症を抑制すると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
Cre-loxPポドサイト特異的IRS1ノックアウトマウス(podIRS1KO)における腎機能、腎組織の検討が遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
in vivoの研究を推進する予定である。
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