| Project/Area Number |
22K08417
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53050:Dermatology-related
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
門野 岳史 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (80292910)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 悪性黒色腫 / MEK阻害薬 / 抗PD-1抗体 |
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| Outline of Research at the Start |
進行期悪性黒色腫に対する治療として免疫チェックポイント阻害薬や分子標的薬であるBRAF阻害薬とMEK阻害薬の併用療法が登場した。BRAF阻害薬やMEK阻害薬は腫瘍細胞に直接作用するが、それに加えて免疫細胞においても重要な役割を果たす。近年、MEK阻害薬により腫瘍免疫を高めることが判明した。MEK阻害薬は複数存在するが、発熱やCRP上昇といった炎症が起こる度合いが薬剤間で著しく異なる。本研究では、様々なMEK阻害薬を用いて、免疫チェックポイント阻害薬との併用による効果や腫瘍免疫を高める違いについて明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
MEK阻害薬は通常BRAF阻害薬との併用で用いられ、BRAF変異のある悪性黒色腫腫瘍細胞に直接作用することで腫瘍細胞の増殖を抑える。しかしながら、近年MEK阻害薬は血球細胞の腫瘍免疫を高めることが示され、血球細胞に対する作用も重要であることが判明した。本研究では2022年度は、trametinib、binimetinib、cobimetinibといった複数のMEK阻害薬を用いて、免疫チェックポイント阻害薬との併用による効果について検討した。B16F1悪性黒色腫細胞をC57BL/6マウス背部皮内に50万個打ち、腫瘍が形成された段階で、抗PD-1抗体を5mg/kgの量で５日間間隔腹腔内に２回投与し、その後の腫瘍の成長速度を計測した。これら免疫チェックポイント阻害薬に加えて、trametinib (0.5μg)、binimetinib (250μg)、cobimetinib (150μg)のいずれかを３日間間隔で内服した。また、これらMEK阻害薬は発熱をきたすことが知られているため、体温の測定も経時的に行った。現時点では、無処置群と比較して抗PD-1抗体を用いた群では、腫瘍の成長速度が遅延していた。また、MEK阻害薬を単独で用いた場合は腫瘍の成長速度は無処置群と同程度であった。抗PD-1抗体とMEK阻害薬を併用した場合はさらに腫瘍の成長速度が遅くなる傾向が見られた。どのMEK阻害薬を用いた場合が良いかについては結果にばらつきがあり、まだはっきりしたことは言えない。体温に関してはMEK阻害薬を用いることで上昇傾向が見られる一方、腫瘍の成長速度が速い群でも上昇傾向が見られたため、さらなる解析を行なっていく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
条件設定の段階でのばらつきが依然大きく、また、一回あたりの実験期間が長いため結果が出るのにある程度時間がかかるという問題もあった。また、研究協力者の人員の問題も生じている。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続きマウスを中心の実験を行う。実験は一部を研究協力者とともに行い、検討を進める。また、人リンパ球を用いたvitroの実験も並行して進めていく。
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