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免疫チェックポイント阻害剤の課題克服を目指した腫瘍特異的T細胞の解析

Research Project

Project/Area Number 22K08424
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 53050:Dermatology-related
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

猪爪 隆史  千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (80334853)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 冨樫 庸介  岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (80758326)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords粘膜型メラノーマ / 末端黒子型メラノーマ / 抗PD-1抗体 / 腫瘍特異的T細胞 / バイオマーカー / 免疫チェックポイント阻害薬 / メラノーマ / TIL / 免疫チェックポイント / single cell RNA sequence
Outline of Research at the Start

抗PD-1抗体は3-4割のメラノーマ患者に奏効するが、免疫関連有害事象も発生する。したがってがんに反応するT細胞だけを活性化する方法の開発が重要である。本研究ではメラノーマ組織中のがんに反応するT細胞を同定してその性質と機能を細胞1個のレベルで分析し、それらに特徴的な分子を探索する。こうした分子群は鋭敏なバイオマーカーとなり、またがんに反応するT細胞のみを選択的に活性化する治療の標的となる。

Outline of Annual Research Achievements

抗PD-1抗体は効果と免疫関連有害事象の個人差が大きいため、治療前に効果を予測するバイオマーカーの探索および効果と副作用の差別化が重要である。本研究の目的は、腫瘍特異的T細胞に選択的に発現される分子群を同定し、鋭敏なバイオマーカーや治療標的としての利用を目指すことである。本研究ではメラノーマ、特に免疫学的な解析が世界でもほとんど進んでいない粘膜型、末端黒子型、先天性母斑由来型も対象としつつ、代表者が持つメラノーマ組織中の腫瘍特異的T細胞クローンを同定する技術と、研究分担者が持つ単細胞RNA解析技術を融合して、腫瘍特異性が担保されたT細胞クローンの特徴を網羅的に解析した。令和4年、5年度の解析を通じて、腫瘍特異的T細胞に選択的に発現する特異的分子として既に報告されている複数の分子がピックアップできた。この結果は本研究のスクリーニングシステムが効果的にworkしていることを担保する。その上で複数の新規分子 (腫瘍特異的T細胞における役割が不明な分子)もピックアップできた。
新規候補分子の例として接着分子であるCD106、B細胞やfollicular helper T細胞を遊走させるケモカインCXCL13、細胞外ATPを分解してADP, AMP, アデノシンを生成するCD39などを同定している。これらは腫瘍内の腫瘍特異的T細胞を同定したりenrichしたりするためのマーカーとなりうる他、腫瘍特異的T細胞に選択的に発現される理由やその機能が明らかとなれば、腫瘍特異的T細胞のみを選択的に制御する(副作用の少ない治療)の開発に結びつく可能性がある。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の解析を完遂するためのサンプルセットを作成するためには、より多くのメラノーマ患者からサンプリングを行いつつ、細胞株や腫瘍浸潤T細胞株の樹立に努める必要がある。今年度までに、粘膜型メラノーマ5例、末端黒子型メラノーマ8例、先天性母斑由来1例(合計14例)について、切除された新鮮腫瘍よりtumor digestを作成、保存した。そのうち6例において、培養がん細胞(オルガノイド、primary cultureを含む)と浸潤T細胞株のペアを樹立した。そして全ペアにおいて、共培養により自己がん細胞に対する浸潤T細胞の存在を確認できた。うち3例については、腫瘍特異的T細胞クローンを多数樹立し、それぞれのT cell receptor (TCR) 遺伝子配列まで同定できた。そしてそれらのtumor digestからCD3+T細胞を抽出して単細胞 RNA/ TCR解析し、クラスタリングを行った。その結果、樹立した腫瘍特異的T細胞クローンが集積するクラスターの存在を確認できた。このクラスターには既報通り、PD-1, LAG3などの疲弊マーカーと呼ばれる分子が高発現されていた。さらにCD39やCD103, その他CD106やCXCL13等の腫瘍特異的T細胞では機能が十分に判明していない分子も同定できた。現在これらの分子の腫瘍特異的T細胞における機能をin vitroの実験系で検証中である。

Strategy for Future Research Activity

新規症例を増やすのが課題の一つである。検体採取と処理はコンスタントに実施できているが、単細胞 RNA/ TCR解析に進むべき症例(培養腫瘍細胞と腫瘍特異的T細胞クローンがセットで樹立できた症例)の増加ペースは緩やかである。そのため、さらに多くの腫瘍検体を生検してより多くのセットの樹立を試みる。
ピックアップされた各候補分子についての、 腫瘍特異的T細胞における機能の解析や、腫瘍特異的T細胞をソーティングするための表面マーカーとしての有用性の検証、免疫チェックポイント阻害剤の効果との関連を検証する免疫染色、などは進行中である。これらのin vitro実験システムは代表者が多くの実績を重ねてきたものであり、今回の候補分子についても十分に実施可能である。当施設だけでは実施困難なバイオインフォマティクス解析については、分担者の岡山大学腫瘍微小環境学、冨樫庸介教授、共同研究者の京都大学大学院医学研究科免疫ゲノム医学講座、谷口智憲講師と連携しながら推進する予定である。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (22 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 4 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 6 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Stem-like progenitor and terminally differentiated TFH-like CD4+ T cell exhaustion in the tumor microenvironment2024

    • Author(s)
      Zhou W, Kawashima S, Ishino T, Kawase K, Ueda Y, Yamashita K, Watanabe T, Kawazu M, Dansako H, Suzuki Y, Nishikawa H, Inozume T, Nagasaki J, Togashi Y.
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: - Issue: 2 Pages: 113797-113797

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2024.113797

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] メラノーマにおける研究と診療の進歩2024

    • Author(s)
      猪爪隆史
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 289 Pages: 24913-24917

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Journal Article] High Expression of MHC Class I Overcomes Cancer Immunotherapy Resistance Due to IFNγ Signaling Pathway Defects2023

    • Author(s)
      Kawase K、Kawashima S、Nagasaki J、Inozume T、Tanji E、Kawazu M、Hanazawa T、Togashi Y
    • Journal Title

      Cancer Immunology Research

      Volume: In press Issue: 7 Pages: 895-908

    • DOI

      10.1158/2326-6066.cir-22-0815

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Analyzing the relationship between the efficacy of first-line immune checkpoint inhibitors and cumulative sun damage in Japanese patients with advanced BRAF wild-type nonacral cutaneous melanoma: A retrospective real-world, multicenter study2023

    • Author(s)
      Inozume Takashi、Namikawa Kenjiro、Kato Hiroshi、Yoshikawa Shusuke、Kiniwa Yukiko、Yoshino Koji、Mizuhashi Satoru、Ito Takamichi、Takenouchi Tatsuya、Matsushita Shigeto、Fujisawa Yasuhiro、Matsuzawa Takamitsu、et al.
    • Journal Title

      Journal of Dermatological Science

      Volume: 110 Issue: 1 Pages: 19-26

    • DOI

      10.1016/j.jdermsci.2023.03.008

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Systemic therapy for Asian patients with advanced BRAF V600‐mutant melanoma in a real‐world setting: A multi‐center retrospective study in Japan (B‐CHECK‐RWD study)2023

    • Author(s)
      Namikawa Kenjiro、Ito Takamichi、Yoshikawa Shusuke、Yoshino Koji、Kiniwa Yukiko、Ohe Shuichi、Isei Taiki、Takenouchi Tatsuya、Kato Hiroshi、Mizuhashi Satoru、Fukushima Satoshi、Yamamoto Yosuke、Inozume Takashi、Fujisawa Yasuhiro、Yamasaki Osamu、Nakamura Yasuhiro、Asai Jun、Maekawa Takeo、Funakoshi Takeru、et al
    • Journal Title

      Cancer Medicine

      Volume: 12 Issue: 17 Pages: 17967-17980

    • DOI

      10.1002/cam4.6438

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 黒色腫治療における全身薬物療法の新しい標的分子2023

    • Author(s)
      猪爪隆史
    • Journal Title

      皮膚科

      Volume: 3 Pages: 701-706

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      2023 Research-status Report
  • [Journal Article] Clues for developing next‐generation cancer immunotherapy2023

    • Author(s)
      Inozume Takashi、Fukushima Satoshi
    • Journal Title

      Experimental Dermatology

      Volume: 32 Issue: 3 Pages: 238-239

    • DOI

      10.1111/exd.14751

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mixed Response to Cancer Immunotherapy is Driven by Intratumor Heterogeneity and Differential Interlesion Immune Infiltration2022

    • Author(s)
      T. Morinaga, T. Inozume, Y. Togashi et al.
    • Journal Title

      Cancer Research Communications

      Volume: 2 Issue: 7 Pages: 739-753

    • DOI

      10.1158/2767-9764.crc-22-0050

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Efficacy comparison between anti-PD-1 antibody monotherapy and anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 combination therapy as first-line immunotherapy for advanced acral melanoma: A retrospective, multicenter study of 254 Japanese patients2022

    • Author(s)
      Nakamura Yasuhiro、Namikawa Kenjiro、Kiniwa Yukiko、Kato Hiroshi、Yamasaki Osamu、Yoshikawa Shusuke、Maekawa Takeo、Matsushita Shigeto、Takenouchi Tatsuya、Inozume Takashi、Nakai Yasuo、Fukushima Satoshi、et al.
    • Journal Title

      European Journal of Cancer

      Volume: 176 Pages: 78-87

    • DOI

      10.1016/j.ejca.2022.08.030

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] PD-1 blockade therapy promotes infiltration of tumor-attacking exhausted T cell clonotypes2022

    • Author(s)
      Nagasaki Joji、Inozume Takashi、Yosuke Togashi et al.
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 38 Issue: 5 Pages: 110331-110331

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.110331

    • NAID

      120007192058

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] PD-1 blockade may promote not only the reactivation of preexisting tumor-specific T cell clones but also the infiltration of new clones2023

    • Author(s)
      Inozume T, Nagasaki J, Kawazu M, Kawamura T, Yamashita K, Togashi Y
    • Organizer
      International Society for Investigative Dermatology
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] BRAF陰性露光部悪性黒色腫に対する抗PD-1抗体と抗PD-1抗体+抗CTLA-4抗体併用療法の効果2023

    • Author(s)
      猪爪隆史、並川健二郎、加藤裕志、木庭幸子、吉野公二、伊東孝通、水橋覚、吉川周佐、宇原久、中村泰大
    • Organizer
      第39回日本皮膚悪性腫瘍学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 抗PD-1抗体著効例における腫瘍浸潤T細胞と白斑に浸潤するT細胞の解析2023

    • Author(s)
      青山和弘、佐伯優佳、斎藤宜子、河津正人、冨樫庸介、川島秀介、猪爪隆史
    • Organizer
      第5回日本白斑学会学術大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] メラノーマ周術期における免疫チェックポイント阻害剤(ICI)治療の現状と課題: 最適化のためのヒントと必要な研究2023

    • Author(s)
      猪爪隆史
    • Organizer
      第27回日本がん免疫学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] ゲノム検査に基づいた皮膚がん治療2023

    • Author(s)
      猪爪隆史
    • Organizer
      第39回日本皮膚悪性腫瘍学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 進行期メラノーマに伴う白斑2023

    • Author(s)
      猪爪隆史
    • Organizer
      第5回日本白斑学会学術大会
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    • Invited
  • [Presentation] メラノーマに対するがん免疫療法2022

    • Author(s)
      猪爪隆史
    • Organizer
      第33回日本色素細胞学会学術大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] TILの個細胞解析から考えるニボ+イピ併用療法の意義2022

    • Author(s)
      猪爪隆史
    • Organizer
      第74回日本皮膚科学会 西部支部学術大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] オルガノイド技術を応用した露光部皮膚がんに対する免疫反応を評価するシステムの確立2022

    • Author(s)
      猪爪隆史
    • Organizer
      第18回加齢皮膚医学研究会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Mixed response to cancer immunotherapy is driven by intratumor heterogeneity and differential inter-lesion immune infiltration2022

    • Author(s)
      Takashi Inozume, Takao Morinaga, Masahito Kawazu, Shusuke Kawashima, Takehiro Ohnuma, Yukiko Kiniwa, Yu Kawahara, Yoshiyasu Umeda, Yasuhiro Nakamura, Tatsuyoshi Kawamura, Kazuo Yamashita, Yutaka Suzuki, Hiroyoshi Nishikawa, Yosuke Togashi
    • Organizer
      The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 千葉大学皮膚科 HP

    • URL

      https://www.m.chiba-u.ac.jp/dept/dermatology/

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Remarks] 千葉大皮膚科 HP

    • URL

      https://www.m.chiba-u.ac.jp/dept/dermatology/

    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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