| Project/Area Number |
22K08440
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53050:Dermatology-related
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
伊藤 友章 東京医科大学, 医学部, 准教授 (70398767)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原田 和俊 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (20324197)
沼田 貴史 東京医科大学, 医学部, 講師 (90791806)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | アトピー性皮膚炎 / TSLP / イマチニブ / MC903 / ERK / IL-33 / チロシンキナーゼ阻害薬 / 肥満細胞 / Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害薬 |
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| Outline of Research at the Start |
アトピー性皮膚炎（以下AD）は、小児期から成人まで発症する代表的な炎症性皮膚疾患の1つである。病態は現在も明確にはされていないが、免疫学的な知見では、上皮細胞から産生されるIL-33、TSLP、IL-25によりTリンパ球や好塩基球、肥満細胞が活性化され、ADを悪化させていることが解明されつつある。
近年、AD治療薬の新薬が多数開発されている。しかし、それらは高価であることが問題とされている。そこで、本研究では、Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害薬分子標的薬を使用し、肥満細胞のみを抑制する外用治療薬の実用化を目指すことで、より安価で安全性のある治療が可能になると考える。
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、アトピー性皮膚炎（以下AD）の病態に肥満細胞が大きく関わっている事を、in vitro 研究で報告してきた。ADの皮膚内に存在している樹状細胞にはIgE受容体が発現しているが、転写因子PU.1により肥満細胞が樹状細胞様細胞に変化したことを報告した（Ito, et al. J Immunol, 2005.）。さらに、肥満細胞にIL-33を長期間刺激すると抗原提示能を持ち、転写因子PU.1が発現増強することを見出した。アトピー性皮膚炎の病態には肥満細胞が大きく関わっている。肥満細胞活性化抑制が治療薬になりうるとの仮説を提唱し、c-kit蛋白阻害剤であるBcr-Ablチロシンキナーゼ阻害薬でAD治療薬の開発をしてきた。
その結果、イマチニブをADモデルマウスに塗布すると皮膚症状が改善する事を発見した。詳細に検討すると肥満細胞数の減少と、表皮細胞内TSLP発現が低下していた。Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害薬はイマチニブをはじめ、イマチニブ耐性薬剤など多数ある。Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害薬が、表皮細胞に影響するシグナル伝達機序を解明し、どの種類のBcr-Ablチロシンキナーゼ阻害薬がAD治療に安全かつ効果的か検討する。ドラッグリポジショニングによる新しい作用機序でAD治療薬をめざす。
その結果、in vivo では、イマチニブによりTh2サイトカインの低下、血管透過性の抑制を認めたため、リンパ球浸潤が低下した。in vitoro ではマウスケラチノサイトをもちいて、ADと同じ状態にし、イマチニブを塗布後にTSLPの低下をみとめた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
MC903塗布後にアトピー性皮膚炎モデルマウスができる。その後に、イマチニブを塗布すると、皮疹が改善した。Th2サイトカインが低下し、血管透過性も低下したため、リンパ球浸潤が抑制された。皮膚組織は、免疫組織で確認した。in vitoro では、マウスケラチノサイトにIL-4とTNF-αを添加するとアトピー性皮膚炎のケラチノサイトになる。そこにイマチニブを添加すると、TSLPがmRNAとタンパクレベルで低下していた。シグナル伝達の確認では、ERKが抑制されていた。
以上のことより、表皮内では、ERKが抑制され、真皮内では、血管透過性が抑制されるために、アトピー性皮膚炎が改善する事がわかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、イマチニブ外用剤が実用化されるため、希釈し安全性と有効性を確認し適正濃度を検討する。
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