| Project/Area Number |
22K08455
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokushima |
|---|
Principal Investigator |
HARADA Takeshi 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (10618359)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
|
| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
|
|---|
| Keywords | 多発性骨髄腫 / ADAR1 / HDAC1 / ADAR / 二本鎖RNA |
|---|
| Outline of Research at the Start |
骨破壊病変を形成しつつ骨髄内で進展する難治性腫瘍の多発性骨髄腫において、骨髄腫の進展で発現亢進する二本鎖RNAに含まれるアデノシンをイノシンへと塩基修飾 (A-to-I RNA編集) するADAR に着目した研究を展開する。腫瘍微小環境も含めた骨髄腫におけるADARの発現亢進の意義を明らかにすると共に、骨髄腫細胞でのエピゲノム制御機構とADARの関係およびADAR高発現による免疫逃避機構の獲得について解明し、エピゲノム治療あるいは免疫療法とADAR阻害による新たな治療の可能性を見出しながら、骨髄腫進展に関わる根幹病態を解き明かす。
|
| Outline of Final Research Achievements |
We focused on ADAR1 p150, an interferon (IFN)-inducible isoform of the RNA-editing enzyme ADAR1, and investigated its role in regulating cell death in multiple myeloma (MM) cells. Loss of ADAR1 p150 led to marked induction of ZBP1-mediated apoptosis under IFN stimulation. ADAR1 p150 suppresses ZBP1 activity by binding to left-handed Z-RNA in the cytoplasm. Immunofluorescence and proximity ligation assays confirmed cytoplasmic colocalization of ZBP1, Z-RNA, and ADAR1 p150. Nuclear export of ADAR1 p150 was dependent on XPO1. Treatment with the XPO1 inhibitor selinexor sequestered ADAR1 p150 in the nucleus, thereby enhancing IFN-induced apoptosis. This pathway represents a novel therapeutic target in MM.
|
| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は、RNA編集酵素ADAR1のIFN誘導性アイソフォームp150が、Z-RNAを介してZBP1依存性の細胞死を抑制する分子機構を明らかにし、RNA編集と自然免疫応答の新たな接点を提示した点で学術的に高い意義を有する。また、XPO1阻害薬selinexorとの併用により細胞死誘導が強化されることから、ADAR1 p150-ZBP1軸を標的とした分子標的治療戦略が、1q増幅を有する難治性多発性骨髄腫に対する新規治療法の開発につながる可能性があり、今後の臨床応用や社会実装にも大きな波及効果が期待される。
|
