成人T細胞白血病リンパ腫に対する遺伝子導入細胞療法の至適化
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22K08463
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
神田 善伸 自治医科大学, 医学部, 教授 (30334379)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
仲宗根 秀樹 自治医科大学, 医学部, 教授 (50757903)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 免疫細胞療法 / 成人T細胞性白血病リンパ腫 / HTLV-1 / Tax / 遺伝子導入 / 成人T細胞性白血病 / 遺伝子導入細胞療法 |
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| Outline of Research at the Start |
成人T細胞白血病・リンパ腫(ATL)はヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-I)を原因とする造血器腫瘍である。HTLV-Iに由来するTaxを認識するT細胞受容体の全長DNAを健常人末梢血単核球に遺伝子導入して作成した細胞傷害性T細胞(CTL)はHTLV-I感染細胞に対して強力な細胞傷害活性を発揮する。本研究では患者ATL細胞と健常者CD4陽性T細胞のRNA-Seq解析を行い、治療標的候補となる遺伝子を探索する。また、CTLの細胞傷害を回避した腫瘍細胞のsingle-cell RNA-seq解析を行い、免疫療法の障壁となり得る遺伝子を同定し、細胞傷害活性の向上や治療前奏効予測に役立てる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではTax特異的T細胞受容体遺伝子導入細胞傷害性T細胞の効果をさらに高めるために、以下のリサーチ・クエスチョンについて明らかにする。
(1) 健常者CD4陽性T細胞と比較して患者ATL細胞にはどのような遺伝子の発現の変化がみられるか？
(2) CTLの奏効をさまたげる遺伝子の発現上昇はあるか？
(3) 今後のATLに対する治療標的の候補となる遺伝子はあるか？
(4) CTLが奏効しないATL細胞に特徴的な遺伝子発現はあるか？
患者ATL細胞と健常者CD4陽性T細胞について、次世代シーケンサーによるRNA-Seq解析を行い、Tax、PD-L1に限らず、網羅的に転写産物の発現定量化を行い、今後の治療標的の候補となる遺伝子を探索している。令和4年度は健常者CD4陽性T細胞と比較して患者ATL細胞にはどのような遺伝子の発現の変化がみられるかの解析を引き続き行い、患者と健常者で、細胞分裂にかかわるBIRC5、PLK1、EZH２などの発現の違いが認められた。このため、令和5年度は、小分子化合物ライブラリを用いて細胞傷害活性のある薬物のスクリーニングを行い、こうした発現の違いのある分子との関連を検証した。また、CTLの奏効をさまたげる遺伝子の発現上昇はあるかについては、CTLでHLA-ClassII分子の発現やT細胞分化にかかわる遺伝子群の発現に差異がみとめられ、現在症例も蓄積している最中である。さらに、今後のATLに対する治療標的の候補となる遺伝子の探索については、ATL患者検体のRNA-seqより、ある候補キナーゼ（X)の活性を認めたことから、このキナーゼ阻害による治療効果をin vitroで検証中したところ、腫瘍増殖を抑えることがわかり現在その機序について検証している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定している研究項目いずれも順調に進展し、成果が得られてている。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究は順調に進んでおり、遂行する上での課題は特に感じていない。研究を進めるにあたってサンプルの入手が重要であり、他の医療機関との連携を深めてサンプルの入手に努める。
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Report
(2 results)
Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Antibody-mediated pathogenesis of chronic GVHD through DBY/HLA class II complexes and induction of a GVL effect.2023
Author(s)
Umino K, Morita K, Ikeda T, Kawaguchi SI, Nagayama T, Ito S, Minakata D, Ashizawa M, Yamamoto C, Hatano K, Sato K, Ohmine K, Fujiwara SI, Kimura SI, Kako S, Doki N, Ozawa Y, Mori Y, Eto T, Hiramoto N, Nakamae H, Kanda J, Ichinohe T, Atsuta Y, Nakasone H, Morishima S, Kanda Y.
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Journal Title
Blood.
Volume: 142
Issue: 11
Pages: 1008-1021
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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