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Establishment of new intervention methods for hematopoietic transcriptional control for clinical application.

Research Project

Project/Area Number 22K08483
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
Research InstitutionKyoto Prefectural University of Medicine

Principal Investigator

奥田 司  京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (30291587)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 桑原 康通  京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30590327)
吉田 達士  京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (80315936)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords転写因子 / 白血病 / リン酸化 / Yeast Two-Hybrid / 染色体転座 / キナーゼ / 翻訳後修飾 / クロマチンリモデリング / RUNX1 / 造血発生
Outline of Research at the Start

これまでの研究によって、造血の転写制御の異常が白血病発症に関与する、というパラダイムが確立している。本研究で着目するRUNX1/AML1についてはその転写活性化作用の低下または亢進が造血器腫瘍の発症に確実に関与することが明らかにされてきた。当該研究はこの転写因子機能の徹底的検討によってその活性を細胞外から制御する方法を確立し、もって新たな造血器腫瘍治療法の開発へ貢献することを目指すものである。

Outline of Annual Research Achievements

本年度はRUNX1のリン酸化修飾について、ひきつづき、単一アミノ酸変異体とコンパウンド変異体を用いて、その生化学的・生物学的帰結の検討を進めている。
また、Yeast-Two Hyrid法で特定された新規RUNX1会合分子であるCRP-1については、そのヘテロ接合マウスと(ホモ接合は致死的であるため)RUNX1ヘテロ接合(こちらもホモ接合は胎生致死となる)とのコンパウンドマウスを作製して個体における生物作用の解明を試みている。
他方、RUNX1の標的遺伝子として特定した、がん遺伝子関連キナーゼ遺伝子、2つの免疫関連遺伝子、1つの細胞周期関連遺伝子、そして神経系キナーゼ遺伝子については、その詳細の検討を続けている。
こうしたなか、RUNX1がクロマチンリモデリング因子複合体であるSWI/SNF複合体と会合し、機能協調している可能性が示唆された。当該研究室での検討では、確かにRUNX1はSWI/SNF複合体と共沈降することを確認した。また、SNF5を欠く不完全なSWI/SNF複合体もRUNX1と会合することを見出した。私たちの初期データでは、この会合はRUNX1のC末端ドメインを介するものであった。小児の悪性ラブドイド腫瘍由来細胞株はSNF5を欠くため、クロマチンリモデリングの実験系として有用となることが知られている。RUNX1作用の詳細の解明のうえで補完的に資するものと期待して、私たちはこの細胞系を用いて、RUNX1の作用にクロマチンリモデリング因子がどのように関与するのか、検討を開始している。
この、クロマチンリモデリング複合体については、RUNX1などの造血系転写因子群との相互作用に関する知見も含め、現時点での理解をまとめて総説にして発表した。当該研究の次のステップに向かっての進行に際し、現在地点を明確にしておく意義があるものと考えている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

CRP-1変異マウスとRUNX1変異マウスのかけ合わせの進展にやや困難を生じている。両者ともにヘテロ接合体で維持・ハズバンドリー拡大を行わなくてはならないことが一つの原因となっている。しかしながら、コンパウンドマウスが致死になるわけではないことが判明したことから、粘り強く交配等を行って結論を求めてゆくという対処で克服したいと考えている。

Strategy for Future Research Activity

当該研究で進めているプロジェクトについては、次年度で一定の結論を得られることを目標として、進めて行きたい。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2023 2022

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 4 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Recent insights into the SWI/SNF complex and the molecular mechanism of hSNF5 deficiency in rhabdoid tumors2023

    • Author(s)
      Yasumichi Kuwahara, Tomoko Iehara, Akifumi Matsumoto, Tsukasa Okuda
    • Journal Title

      Cancer Medicine

      Volume: 12 Issue: 15 Pages: 16323-16336

    • DOI

      10.1002/cam4.6255

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] クロマチンリモデリング機構アップデートと創薬2023

    • Author(s)
      桒原康通、奥田 司
    • Journal Title

      京都府立医科大学雑誌

      Volume: 132 Pages: 85-99

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Open Access
  • [Journal Article] 細胞死シグナルの最新理解とがんの分子標的薬2023

    • Author(s)
      吉田達士、奥田 司
    • Journal Title

      京都府立医科大学雑誌

      Volume: 132 Pages: 101-118

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Open Access
  • [Journal Article] TRAIL創薬2022

    • Author(s)
      吉田達士、酒井敏行、奥田 司
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 283

    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Journal Article] Dual targeting of EZH1 and EZH2 for the treatment of malignant rhabdoid tumors2022

    • Author(s)
      Shinohara Haruka、Sawado Rie、Nakagawa Makoto、Hattori Ayuna、Yamagata Kazutsune、Tauchi Kimiharu、Ito Jumpei、Kuwahara Yasumichi、Okuda Tsukasa、Ogawa Chitose、Kitabayashi Issay
    • Journal Title

      Molecular Therapy - Oncolytics

      Volume: 27 Pages: 14-25

    • DOI

      10.1016/j.omto.2022.09.006

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] TRAIL is a novel target gene of RUNX1/AML1 transcription factor.2022

    • Author(s)
      Tatsushi YOSHIDA, Kenta YAMASAKI, Kenjiro TADAGAKI, Yasumichi KUWAHARA, Akifumi MATSUMOTO, Adem Ejub SOFOVIC, Noriko KONDO, Toshiyuki SAKAI, Tsukasa OKUDA
    • Organizer
      第84回日本血液学会学術集会 (博多)
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] RUNX1/AML1遺伝子の発現を制御する新規転写因子群の探索2022

    • Author(s)
      忠垣憲次郎、山崎健太、近藤則子、清水義仁、桒原康通、吉田達士、奥田司
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会(名古屋)
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Role of the RUNX family in the NRTK1 gene regulation for neuroblastoma cells.2022

    • Author(s)
      Aya Nakae, Yasumichi Kuwahara, Tatsushi Yoshida, Kenta Yamasaki, Kenjiro Tadagaki, Tsukasa Okuda
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会(名古屋)
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] RUNX1 requires SNF5 for its functional cooperation with the chromatin remodeling complex, SWI/SNF.2022

    • Author(s)
      Yasumichi Kuwahara, Tatsushi Yoshida, Kenta Yamasaki, Kenjiro Tadagaki, Tsukasa Okuda
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会(名古屋)
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Transcriptional regulation of G1-cyclin gene CCND1 by RUNX1 and its leukemia-related form RUNX1-ETO.2022

    • Author(s)
      Yoshihito Shimizu, Yasumichi Kuwahara, Kenta Yamasaki, Kenjiro Tadagaki, Tatsushi Yoshida, Tsukasa Okuda.
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会(幕張)
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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