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治癒を目指したCML幹細胞の特性解析

Research Project

Project/Area Number 22K08490
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
Research InstitutionKindai University

Principal Investigator

松村 到  近畿大学, 医学部, 教授 (00294083)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 田中 宏和  近畿大学, 医学部, 教授 (40360846)
口分田 貴裕  近畿大学, 医学部, 講師 (70580603)
森田 泰慶  近畿大学, 医学部, 准教授 (80411594)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords慢性骨髄性白血病 / 微小残存病変 / 腫瘍免疫
Outline of Research at the Start

慢性期の慢性骨髄性白血病(CML)の幹細胞はチロシンキナーゼ阻害薬(TKI)に抵抗性であり、深い寛解例における治療中止の妨げとなる。一方、TKI中止後にRQ-PCR法でBCR-ABL (B/A)が検出されない無再発例においても、DNA PCR法では検出され、これらの症例ではB/A DNAが未分化なCML細胞ではなくB, Tリンパ球に残存していると報告されているが、その由来や臨床的意義については明らかではない。本研究では、TKI投与中あるいは中止後に検出される微小残存B/A mRNAやDNAの由来を解析し、分子病態を明らかにする。また、CML幹細胞が残存している場合には、その特性を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、チロシンキナーゼ(TKI)投与中あるいは中止後の慢性骨髄性白血病(CML)症例に検出される微小残存BCR-ABL mRNAやDNAの由来を解析することで、より適切なモニタリングや治療方針の決定のための分子病態を明らかにする。また、CML幹細胞が残存している場合には、その特性を明らかにし、新たな治療法の開発につなげることを目的としている。
昨年度は申請者らが同定したCML幹細胞集団(CD34+38-120a+225+細胞, LSC)および正常造血幹細胞集団(CD34+38-120a-225-, HSC)における抗腫瘍免疫に関わる免疫チェックポイント分子の発現を網羅的に比較した結果、CD274 (PDL1)の他, CD155 (TIGIT), CD270 (TNFSFR14), GAL9等の抗腫瘍免疫の抑制性分子の発現が、HSCと比較してLSCにおいて有意に高いことを見出した。本年度は、同一症例から純化した細胞傷害性T細胞(CTL)における上記抑制分子と相互作用のある分子の発現解析、並びにこれら分子の発現の生物学的意義について検討を行なった。初発CML症例の骨髄中のCTLでは、一部の抑制性分子と相互作用のある分子の発現が、健常人と比較して有意に高いことを見出した。さらに、LSC同様に初発時よりもTKI投与中に、よりそれら分子の発現を強く認めた。また、CML症例の骨髄より同時に得たLSCとCTLをIL2存在下で共培養した場合のCTLから産生されるサイトカインを網羅的に解析した。その結果、免疫チェックポイント分子に対する中和抗体を培地に添加することでIFNγをはじめとする種々サイトカインの産生抑制が解除された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、生体内に残存するCML幹細胞の抗腫瘍免疫回避機構について、CML幹細胞集団に発現する免疫チェックポイント分子の生物学的意義について解析を行なった。その結果、LSCだけでなく、CTLに発現する免疫チェックポイント分子は、TKI投与により発現が上昇しており、TKI投与中の生体内でのLSC維持に強く関わっている可能性が示唆された。さらに一部の分子では、中和抗体によりCTLに対するサイトカイン産生における抑制効果が解除されることから、TKIと併用することでLSCを生体内で駆逐できる可能性が示唆された。
我々の研究を通して、抗腫瘍免疫を標的としたCMLに対する治療戦略として、TKIと複数の免疫チェックポイント分子に対する阻害薬を併用することの有用性、さらに免疫チェックポイント分子の発現制御機構の解明の重要性が示唆されたことから、ほぼ当初の目標通りに研究を遂行できていると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

現在、TKI投与後残存しているLSCを用いてトランスクリプトーム解析を実施しており、HSCと比較することでその特性につき解析する。さらに令和6年度は、TKI投与中あるいは中止後のCML症例に検出される微小残存BCR-ABL mRNAやDNAがCML幹細胞に由来するものか、寿命の長いBリンパ球やTリンパ球に発現するものかを明らかにする。また、CML幹細胞におけるCD120a/NF-κB経路の役割、免疫チェックポイント分子の発現制御機構、IDO1の発現変化についての解析も行い、抗腫瘍免疫を介したCML幹細胞を駆逐するための新規治療法の開発を目指す。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (26 results)

All 2023 2022

All Journal Article (15 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 15 results,  Open Access: 3 results) Presentation (11 results)

  • [Journal Article] Real-world data of MDS and CMML in Japan: results of JALSG clinical observational study-11 (JALSG-CS-11)2023

    • Author(s)
      Usuki Kensuke、Ohtake Shigeki、Honda Sumihisa、Kojima Kensuke、Kiyoi Hitoshi、et al
    • Journal Title

      International Journal of Hematology

      Volume: 119 Issue: 2 Pages: 130-145

    • DOI

      10.1007/s12185-023-03686-9

    • Related Report
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  • [Journal Article] Impact of cytogenetic abnormalities in symptomatic multiple myeloma; a Japanese real-world analysis from Kansai Myeloma Forum2023

    • Author(s)
      NakayaA,ShibayamaH,UoshimaN,YamamuraR,YoshiokaS,ImadaK,ShimuraY,HottaM,MatsuiT,KosugiS,HanamotoH,UchiyamaH,YoshiharaS,FuchidaSI,OndaY,TanakaY,OhtaK,MatsudaM,KandaJ,YokoA,KiyotaM,KawataE,TakahashiR,FukushimaK,TanakaH,YagiH,TakakuwaT,HosenN,ItoT,ShimazakiC,Takaori-KondoA,KurodaJ,MatsumuraI,HinoM.
    • Journal Title

      Leukemia Research Reports

      Volume: 20 Pages: 100395-100395

    • DOI

      10.1016/j.lrr.2023.100395

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    • Author(s)
      Usuki Kensuke、Ohtake Shigeki、Honda Sumihisa、Kojima Kensuke、Miyazaki Yasushi、et al
    • Journal Title

      International Journal of Hematology

      Volume: 119 Issue: 1 Pages: 24-38

    • DOI

      10.1007/s12185-023-03677-w

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    • Journal Title

      HemaSphere

      Volume: 7 Issue: 6 Pages: e899-e899

    • DOI

      10.1097/hs9.0000000000000899

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    • Journal Title

      The Lancet Haematology

      Volume: 10 Issue: 6 Pages: e419-e432

    • DOI

      10.1016/s2352-3026(23)00072-8

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      Int J Hematol.

      Volume: in press Issue: 1 Pages: 65-74

    • DOI

      10.1007/s12185-023-03585-z

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    • Author(s)
      Haeno Takahiro、Rai Shinya、Miyake Yoshiaki、Inoue Maiko、Fujimoto Ko、Fujii Aki、Iwata Yoshio、Minamoto Shuji、Taniguchi Takahide、Kakutani Hiroaki、Inoue Hiroaki、Kumode Takahiro、Serizawa Kentaro、Taniguchi Yasuhiro、Hirase Chikara、Morita Yasuyoshi、Tanaka Hirokazu、Tatsumi Yoichi、Ashida Takashi、Matsumura Itaru
    • Journal Title

      Journal of Clinical and Experimental Hematopathology

      Volume: 63 Issue: 2 Pages: 99-107

    • DOI

      10.3960/jslrt.23001

    • ISSN
      1346-4280, 1880-9952
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      Fujiwara Ryosuke、Taniguchi Yasuhiro、Rai Shinya、Iwata Yoshio、Fujii Aki、Fujimoto Ko、Kumode Takahiro、Serizawa Kentaro、Morita Yasuyoshi、Espinoza J. Luis、Tanaka Hirokazu、Hanamoto Hitoshi、Matsumura Itaru
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 626 Pages: 156-166

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2022.08.010

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    • Author(s)
      Ono Takaaki、Hino Masayuki、Matsumura Itaru、Fujisawa Shin、Ishizawa Kenichi、Sakaida Emiko、Sekiguchi Naohiro、Ono Chiho、Aizawa Mana、Tanetsugu Yusuke、Koide Yuichiro、Takahashi Naoto
    • Journal Title

      International Journal of Hematology

      Volume: 116 Issue: 6 Pages: 871-882

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      10.1007/s12185-022-03435-4

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      Volume: 28 Issue: 3 Pages: 161.e1-161.e10

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      10.1016/j.jtct.2021.11.021

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      Ono Takaaki、Takahashi Naoto、Kizaki Masahiro、Kawaguchi Tatsuya、Suzuki Ritsuro、Yamamoto Kazuhito、Ohnishi Kazunori、Naoe Tomoki、Matsumura Itaru
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      Volume: 114 Issue: 3 Pages: 995-1006

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      Blood

      Volume: 139 Issue: 12 Pages: 1850-1862

    • DOI

      10.1182/blood.2021011921

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      Serizawa K; Tanaka H; Ueda T; Fukui A; Kakutani H; Taniguchi T; Inoue H; Kumode T; Taniguchi Y; Rai S; Hirase C; Morita Y; Espinoza JL; Tatsumi Y; Ashida T; Matsumura I
    • Journal Title

      Int J Hematol.

      Volume: 115 Issue: 3 Pages: 336-349

    • DOI

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      Kumode Takahiro、Tanaka Hirokazu、Esipinoza Jorge Luis、Rai Shinya、Taniguchi Yasuhiro、Fujiwara Ryosuke、Sano Keigo、Serizawa Kentaro、Iwata Yoshio、Morita Yasuyoshi、Matsumura Itaru
    • Journal Title

      International Journal of Hematology

      Volume: 115 Issue: 3 Pages: 310-321

    • DOI

      10.1007/s12185-021-03220-9

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    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 114 Issue: 3 Pages: 781-792

    • DOI

      10.1111/cas.15641

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      大矢 瑛子、永春 圭規,、杉本 由香、大石 晃嗣、俵 功、伊藤 量基、後藤 明彦、中前 美佳、木村 文彦、 小池 通明、桐戸 敬太、和田 秀穂、臼杵 憲祐、田中 孝幸、森 毅彦、脇田 知志、齋藤 俊樹、 嘉田 晃子、齋藤 明子、下田 和哉、黒川 敏郎、枝廣 陽子、橋本 由徳、清井 仁、赤司 浩一、 松村 到、竹中 克斗、小松 則夫
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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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