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新規エピジェネティクス制御化合物による白血病治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 22K08491
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
Research InstitutionFukuoka University

Principal Investigator

小迫 知弘  福岡大学, 薬学部, 准教授 (40398300)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
KeywordsATL / エピジェネティック / HTLV-1 / エピジェネティックス
Outline of Research at the Start

HTLV-1は、慢性持続感染後にATLを発症するため、感染・免疫・腫瘍の観点から興味深いモデルである。ATLは宿主の免疫低下やHTLV-1感染細胞の遺伝子異常に加え、ヒストンのメチル化などのエピジェネティクスと関連する悪性疾患である。ヒストン脱メチル化酵素およびがん化の促進因子であるSIRT7に特異的な薬剤に関する報告はない。そこで本研究では、新規エピジェネティクス制御化合物のATLをはじめとする白血病の細胞増殖抑制効果および抗腫瘍効果を検証する。本研究は、ウイルス制御の立場からエピジェネティクスを標的とした新規白血病治療法の研究であり、抗がん剤治療が主流であるなかで独創性の高い研究である。

Outline of Annual Research Achievements

成人T細胞白血病(ATL)は、ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)の長期潜伏後に発症する。ATLは宿主の免疫低下やHTLV-1感染細胞の遺伝子異常に加え、ヒストンのメチル化などのエピジェネティクスと関連する予後不良の悪性疾患である。ヒストン脱メチル化酵素およびがん化の促進因子であるSIRT7に特異的な薬剤に関する報告はない。そこで本研究では、新規エピジェネティクス制御化合物のATLをはじめとする白血病の細胞増殖抑制効果および抗腫瘍効果を検証することにより、それらのATLおよび白血病治療応用への可能性を検討する。
ヒストン脱メチル化酵素(KDM)はメチル化されたヒストンリシン残基の脱メチル化を触媒する酵素でで、フラビン依存性のLSD1とJumonji C-domeinを含むKDM5CなどのJHDMの2つに分類される。ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)は, ヒストンのリジン残基を脱アセチル化し, がん抑制遺伝子などの遺伝子発現を制御する。その中でもHDAC8は, ATL細胞の増殖に関与していることが報告されている。PROTAC は、標的とすべきタンパク質への結合性を有する分子と、タンパク質分解酵素であるユビキチン E3 リガーゼへの結合性を有する低分子を連結した、標的タンパク質の分解を誘導する化合物の一種である。本研究において、新規KDM5C阻害剤とHDAC8阻害剤及びそれらのPROTAC化合物はATL関連細胞株の細胞増殖を抑制し、アポトーシスによる細胞死を誘導した。一方、新規SIRT7阻害剤合成の進捗が遅れている。
今後、エピジェネティックを標的した薬剤およびそのPROTAC化合物のATL細胞における検討を行い、エピジェネティック制御薬剤の臨床応用に対する可能性を探索したい。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

理由
目標①KDM及びHDAC8を標的としたPROTAC化合物、目標②SIRT7阻害剤の2つの薬剤の検討を目標としている。
SIRT7阻害剤に関しては合成が遅れているが新規KDM5C阻害剤とHDAC8阻害剤及びそれらのPROTAC化合物のin vitroでの検証が進み、細胞増殖抑制効果を確認できている。
今後は、オートファジーを含む細胞死のメカニズム、患者由来細胞を用いたex vivoでの評価に進む予定である。

Strategy for Future Research Activity

目標①新規KDM5C阻害剤とHDAC8阻害剤及びそれらのPROTAC化合物:in vitroにおける細胞死のメカニズムを探索する。患者細胞を用いたex vivoの細胞増殖抑制効果を検証する。更にATLモデルマウスを用いたin vivoにおいて、薬剤の抗腫瘍効果を検証する。
目標②新規SIRT7阻害剤:新規SIRT7阻害剤の合成を急ぐ。そこで、SIRT7阻害剤合成後の更なる評価系の充実に向けてエピジェネティック制御薬剤のin vitroでの評価を行う。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] CDK9 Inhibitor Induces Apoptosis, Autophagy, and Suppression of Tumor Growth in Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma2023

    • Author(s)
      Kato Naho、Kozako Tomohiro、Ohsugi Takeo、Uchida Yuichiro、Yoshimitsu Makoto、Ishitsuka Kenji、Aikawa Akiyoshi、Honda Shin-ichiro
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 46 Issue: 9 Pages: 1269-1276

    • DOI

      10.1248/bpb.b23-00228

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2023-09-01
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Anti-tumor activity of 5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside with AMPK-independent cell death in human adult T-cell leukemia/lymphoma2023

    • Author(s)
      Aikawa Akiyoshi、Kozako Tomohiro、Kato Naho、Ohsugi Takeo、Honda Shin-ichiro
    • Journal Title

      European Journal of Pharmacology

      Volume: 961 Pages: 176180-176180

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2023.176180

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] SRT1720 induces SIRT1-independent cell death in adult T-cell leukemia/lymphoma2022

    • Author(s)
      Tomohiro Kozako, Naho Kato, Takeo Ohsugi, Yu-Ichiro Uchida, Makoto Yoshimitsu, Kenji Ishitsuka, Yasuki Higaki, Haruna Sato, Akiyoshi Aikawa, Shin-Ichiro Honda
    • Journal Title

      FEBS J

      Volume: in press Issue: 12 Pages: 1-12

    • DOI

      10.1111/febs.16353

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 成人T細胞白血病におけるアポトーシスおよびネクロプトーシスを介したAICARの抗腫瘍効果2024

    • Author(s)
      加藤奈歩、相川晃慶、小迫知弘、大杉剛生、本田伸一郎
    • Organizer
      日本薬学会第144年会(横浜)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] HDAC8を標的としたPROTAC化合物による成人T細胞白血病細胞株の細胞死2024

    • Author(s)
      西仲間翔和、小迫知弘、徳永彩華、加藤奈歩、伊藤幸裕、鈴木孝禎、本田伸一郎
    • Organizer
      日本薬学会第144年会(横浜)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Anti-tumor activity of AICAR via AMPK-independent cell death in adult T-cell leukemia/lymphoma2023

    • Author(s)
      小迫知弘、相川晃慶、大杉剛生、本田伸一郎
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会(福岡)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] ATLにおけるアポトーシスおよびオートファジーを介するCDK9阻害剤の抗腫瘍効果2023

    • Author(s)
      加藤奈歩、小迫知弘、大杉剛生、内田友一朗、吉満誠、石塚賢治、相川晃慶、本田伸一郎
    • Organizer
      第9回日本HTLV-1学会学術集会(京都)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 成人T細胞白血病細胞株におけるBrentuximab Vedotinによる細胞死に対する細胞外CD30とADAM10/17の影響2023

    • Author(s)
      佐藤啓介、小迫知弘、中野陽、緒方憲太郎、佐々木秀法 、高松泰 、武本重毅 、神村英利、本田伸一郎
    • Organizer
      第9回日本HTLV-1学会学術集会(京都)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 成人T細胞白血病におけるCDK9阻害剤による抗腫瘍効果の検討2023

    • Author(s)
      加藤 奈歩、小迫 知弘、大杉 剛生、内田 友一朗、吉満 誠、石塚 賢治、相川 晃慶、本田 伸一郎
    • Organizer
      日本薬学会第143年会(札幌)
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 成人T細胞白血病細胞におけるCD30の切断と抗CD30抗体薬の効果に対するADAM10/17の影響2023

    • Author(s)
      中野 陽、小迫 知弘、佐藤 啓介、田中 めぐ美、讃井 美保、加藤 奈歩、本田 伸一郎
    • Organizer
      日本薬学会第143年会(札幌)
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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