• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to previous page

Elucidation of the mechanisms of immune escape in a mouse model of mature B cell neoplasms for the development of novel therapies

Research Project

Project/Area Number 22K08495
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

三村 尚也  千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (00422220)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 堺田 惠美子  千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (60422218)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords多発性骨髄腫 / モデルマウス / 疲弊T細胞 / 制御性T細胞 / 成熟B細胞腫瘍 / 免疫逃避
Outline of Research at the Start

申請者らはヒト骨髄腫における体細胞変異を模して、ヒストン脱メチル化酵素UtxのコンディショナルノックアウトとBraf V600Eのコンディショナルノックインによる成熟B細胞腫瘍モデルマウスを作製し、腫瘍免疫逃避につながる疲弊T細胞や制御性T細胞が増加していることを見出した。このマウスにおける疲弊T細胞と制御性T細胞の機能と遺伝子発現を詳細に解析し、その分子学的意義と腫瘍発症との関与を明らかにする。また免疫調整薬など既存の薬剤あるいは新規薬剤がT細胞の疲弊を回復させうるか、制御性T細胞を抑制しうるかを検証し、抗腫瘍免疫応答の再活性化による成熟B細胞腫瘍の新規治療開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、申請者らが開発したヒト骨髄腫に見られる体細胞遺伝子変異を模した成熟B細胞モデルマウスを用いて、腫瘍局所の疲弊T細胞と制御性T細胞の解析を行い、腫瘍免疫逃避による腫瘍発症・進展との関連を明らかにすること、また疲弊T細胞の回復や制御性T細胞の抑制による抗腫瘍免疫応答の再活性化を介した治療薬の開発を行うことである。
まず我々は、本モデルマウスの疲弊T細胞を解析し、骨髄・脾臓・リンパ節などの腫瘍局所にPD-1+Tim-3+(DP)あるいはPD-1+Tim-3-(SP)疲弊T細胞が増加し、SP細胞はサイトカイン産生能を維持している一方で、DP細胞は強い細胞傷害活性と高い増殖能を持つが、死にゆく細胞であることが分かった。DP細胞はterminally exhausted T cellと類似した過剰な疲弊を来したT細胞であり、過度な疲弊への進行を抑制することが長期の腫瘍免疫維持に重要であると考えられた。我々はマウスT細胞をin vitroで刺激して疲弊を誘導する系を用いて、骨髄腫治療に用いられている免疫調整薬(IMiDs)lenalidomideやpomalidomideが、ToxやNr4a2といったT細胞の疲弊を誘導する転写因子の発現を抑制することを示した。以上の成果をCancer Immunology, Immunotherapy誌に論文発表した。
次いで我々は、本モデルマウスの制御性T細胞の解析を進めている。疾患マウスの脾臓において制御性T細胞が増加していることを明らかにしており、制御性T細胞の詳細な免疫学的形質や遺伝子発現を検討中である。
また本マウスの腫瘍発症機序を明らかにした論文がLeukemia誌に発表された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

モデルマウスの疲弊T細胞については論文発表を行い、制御性T細胞については研究が進行しているため。

Strategy for Future Research Activity

モデルマウスの制御性T細胞の解析を進める。また多発性骨髄腫・B細胞リンパ腫での患者T細胞での解析を検討する。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Int'l Joint Research] ダナファーバー癌研究所(米国)

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Journal Article] UTX inactivation in germinal center B cells promotes the development of multiple myeloma with extramedullary disease2023

    • Author(s)
      Rizq Ola、Mimura Naoya、Oshima Motohiko、Momose Shuji、Takayama Naoya、Itokawa Naoki、Koide Shuhei、Shibamiya Asuka、Miyamoto-Nagai Yurie、Rizk Mohamed、Nakajima-Takagi Yaeko、Aoyama Kazumasa、Wang Changshan、Saraya Atsunori、Ito Ryoji、Seimiya Masanori、et al
    • Journal Title

      Leukemia

      Volume: 37 Issue: 9 Pages: 1895-1907

    • DOI

      10.1038/s41375-023-01928-7

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The pathogenetic significance of exhausted T cells in a mouse model of mature B cell neoplasms2023

    • Author(s)
      1.Shibamiya A, Miyamoto-Nagai Y, Koide S, Oshima M, Rizq O, Aoyama K, Nakajima-Takagi Y, Kato R, Kayamori K, Isshiki Y, Oshima-Hasegawa N, Muto T, Tsukamoto S, Takeda Y, Koyama-Nasu R, Chiba T, Honda H, Yokote K, Iwama A, Sakaida E, Mimura N.
    • Journal Title

      Cancer Immunol Immunother

      Volume: - Issue: 8 Pages: 2635-2648

    • DOI

      10.1007/s00262-023-03447-x

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Utx欠損によるクロマチンおよびトランスクリプトームリモデリングはマウスの骨髄腫様疾患を誘発する2023

    • Author(s)
      Ola Rizq, 三村尚也, 小出周平, 柴宮明日香, 宮本(長井)友莉恵, Mohamed Rizk, 大島基彦, 百瀬修二, 中島やえ子, 青山和正, 更屋敦則, 堺田惠美子, 中世古知昭, 田丸淳一, 本田浩章, 岩間厚志.
    • Organizer
      第48回日本骨髄腫学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Utx loss and Braf V600E triggers myeloma-like disease in mice with increased exhausted T cells.2023

    • Author(s)
      Naoya Mimura, Ola Rizq, Asuka Shibamiya, Emiko Sakaida, and Atsushi Iwama.
    • Organizer
      The 13th JSH International Symposium 2023 in Tsukuba
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Functional and transcriptional analyses of exhausted T cells in a mouse model of plasma cell neoplasms with human MM mutations2022

    • Author(s)
      柴宮 明日香 ,三村 尚也 ,長井 友莉恵 ,小出 周平 ,リズク オラ ,大島 基彦 ,栢森 健介 ,一色 佑介 ,日野 裕太郎 ,大島 渚 ,武藤 朋也 ,塚本 祥吉 ,竹田 勇輔 ,岩間 厚志 ,堺田 惠美子
    • Organizer
      第47回日本骨髄腫学会学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 成熟B細胞腫瘍モデルマウスにおける疲弊T細胞の意義2022

    • Author(s)
      柴宮明日香、三村尚也、長井友莉恵、小出周平、リズクオラ、大島基彦、青山和正、中島やえ子、栢森健介、一色佑介、大島渚、武藤朋也、塚本祥吉、竹田勇輔、岩間厚志、堺田惠美子.
    • Organizer
      第84回日本血液学会学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Exhausted T Cells Characterized By Upregulation of Specific Transcription Factors Are Increased in a Mouse Model of De Novo Mature B Cell Neoplasms.2022

    • Author(s)
      Asuka Shibamiya, Naoya Mimura, Yurie Miyamoto-Nagai, et al.
    • Organizer
      64th ASH Annual Meeting and Exposition
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi