miRNA inhibitor cocktail for suppressing MDSC function in hematologic malignancy
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22K08513
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
志村 勇司 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00714685)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | MDSC / 多発性骨髄腫 / 成熟B細胞性腫瘍 / 免疫療法 / microRNA / exosome / micro RNA / 腫瘍免疫 / miRNA |
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| Outline of Research at the Start |
免疫チェックポイント阻害剤やCAR-T療法といった腫瘍に対する免疫療法は今後ますますの発展が期待されています。免疫療法の障害となりうる「腫瘍による抗腫瘍免疫抑制」に重要な役割を持つ骨髄由来抑制系細胞（MDSC）を制御することで、このような免疫療法がより効果的になり、難治性とされる多発性骨髄腫や低悪性度成熟B細胞性リンパ腫といった血液疾患の根治を目指せる新たな治療戦略を創り出すことがこの研究の大きな目標です。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、成熟B細胞性腫瘍、主に形質細胞性腫瘍による骨髄由来免疫抑制系細胞（myeloid-derived suppressor cell: MDSC）誘導の機序を解明し、免疫療法の効果増強・抵抗性克服のための新規治療法開発を目標としている。2022年度に腫瘍由来エキソソーム（Tumor-derived exosome：TEX）内に特異的に高発現しているmicroRNAの中から、MiR-106a-5pおよびMiR-146a-5pが正常末梢血単核球をMDSCに誘導する効果を有することを見出した。また、これらmicroRNAは我々が過去に報告したMDSC誘導能を持つ液性因子（CCL5、MIF）と強調してMDSCを誘導することも見出した。さらに、microRNAの末梢血単核球への効果（細胞内変化）を解析したところ、IDO1、CD38、PD-L1、CCL５といった分子の発現亢進作用を有しており、pathway解析によりIFN-alpha、IFN-gamma、Inflammatory responseに関連した分子の発現亢進が示唆された。2023年度には、本研究結果をまとめ、論文として発表を行った（Br J Haematol. 2023 Nov;203(3):426-438. doi: 10.1111/bjh.19049. Epub 2023 Aug 16. PMID: 37584109.）。また、他の成熟B細胞性腫瘍に関しても細胞株を用いてMDSC誘導能を有するサイトカインやexosome、microRNAの探索を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画として①MDSC誘導能を持つmicroRNAの同定、②多発性骨髄腫由来のexosomeにおけるmicroRNA発現の解析、③同定したmicroRNAに対するインヒビター効果の確認、最適な阻害効果を有する組み合わせの決定、④生体内投与への応用、⑤臨床検体における効果の検証を挙げている。2022年度に計画した①②についてはほぼ達成し、2023年度には③までの目処がついたところである。④⑤について現在取り組むと同時に、他のB細胞性腫瘍における同様の解析にも着手している。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究計画に従い、④生体内投与にも応用できる最適なmicroRNAデリバリーシステムの開発、⑤臨床検体における効果の検証を進めていくと同時に、他の成熟B細胞性腫瘍についても同様のMDSC誘導能に関する検討を行っていく予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(4 results)
