ゲノム編集を利用したKRAS変異骨髄腫に対する新規治療標的薬の探索
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22K08516
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Aichi Medical University |
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Principal Investigator |
花村 一朗 愛知医科大学, 医学部, 教授 (70440740)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
太田 明伸 金城学院大学, 生活環境学部, 教授 (30438048)
シバスンダラン カルナン 愛知医科大学, 医学部, 講師 (30557096)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | KRAS / RAS / myeloma / target therapy / CRISPR-Cas9 / gene editing / 骨髄腫 / ゲノム編集 / 阻害剤 / 標的治療 / CRISPR-cas9 |
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| Outline of Research at the Start |
骨髄腫は、治癒不能なため新しい治療が必要である。KRAS変異は、骨髄腫患者の約2割で認められる腫瘍増悪因子であるが特異的治療はない。我々は、独自に、野生型KRASを活性型KRAS変異に改変したヒト骨髄腫細胞株を樹立した。本研究の目的は、骨髄腫におけるKRASネットワークの解明と、KRAS変異骨髄腫に対する新規候補薬の創出である。本研究では、すでに樹立した活性型KRAS変異改変細胞と野生型KRAS親細胞を用いて、マイクロアレイや化合物ライブラリーなどで比較解析を行い、KRASネットワークや候補阻害剤を探索する。本研究は、KRAS変異を持つ多くのがん治療に応用が可能で、波及効果は極めて大きい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
CRISPR-Cas9ゲノム編集術を用いて、ヒト骨髄腫細胞株Sachiの野生型KRASを、KRAS-G12Aに改変した、細胞クローンを独自に樹立した。KRAS野生型の親Sachi細胞と、樹立したKRAS-G12A改変細胞とで、MTTアッセイなどを行い、KRAS-G12A改変細胞では、KRAS野生型親細胞と比較して、細胞増殖能などが亢進することを確認した。KRAS-G12A改変細胞とKRAS野生型の親細胞とで、cDNAマイクロアレイ（Agilent社）を行い、発現レベル差が大きい遺伝子を特定し、さらに蛋白レベルでも有意な発現差が認められる分子について、臨床意義の解析を試みた。また、KRAS-G12A改変細胞とKRAS野生型の親細胞とで、阻害剤ライブラリー（Selleck社）スクリーニングを行い、KRAS-G12A変異改変細胞により効果の高い、候補化合物を複数特定した。個々の候補化合物の効果をMTTアッセイなどで検証し、現在は、臨床導入可能な薬剤の選定を行っている。
このように、本年度は、①新規のKRAS-G12A変異骨髄腫関連分子の臨床意義の検討とともに、②KRAS-G12A変異骨髄腫に対する候補阻害剤の検証、などを行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
未報告のものも含め、KRAS変異骨髄腫細胞で活性化する分子が予想以上に多く、それら分子の病的意義や、治療標的価値の評価に難渋している。
同様に、KRAS変異細胞に、より高い殺細胞効果を示す候補阻害薬剤も多く、臨床導入を目標とした場合の候補薬の選定に難渋している。
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| Strategy for Future Research Activity |
KRAS活性化に関連した分子の病的意義や治療標的価値の検討に関しては、新規に見出した分子に注力して、研究をすすめる。
阻害剤ライブラリーのスクリーニングから判明した候補薬の選定に関しては、特許期間が10年以上残っている市販薬に注力してすすめる。
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Report
(2 results)
Research Products
(8 results)
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[Journal Article] ARK5 enhances cell survival associated with mitochondrial morphological dynamics from fusion to fission in human multiple myeloma cells.2024
Author(s)
Karnan S, Hanamura I, Ota A, Vu LQ, Uchino K, Horio T, Murakami S, Mizuno S, Rahman ML, Wahiduzzaman M, Hasan MN, Biswas M, Hyodo T, Ito H, Suzuki A, Konishi H, Tsuzuki S, Hosokawa Y, Takami A.
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Journal Title
Cell Death Discov.
Volume: 10(1):56.
Issue: 1
Pages: 56-56
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Establishment of Mucoepidermoid Carcinoma Cell Lines from Surgical and Recurrence Biopsy Specimens2023
Author(s)
Yamanaka S, Suzuki S, Ito H, Sivasundaram K, Hanamura I, Okubo I, Yoshikawa K, Ono S, Takahara T, Satou A, Tsuzuki T, Ueda R, Ogawa T, Fujimoto Y.
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Journal Title
International journal of molecular sciences
Volume: 24
Issue: 2
Pages: 1722-1722
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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