| Project/Area Number |
22K08521
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
中嶋 蘭 (笹井蘭) 京都大学, 医学研究科, 助教 (10599525)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 篤靖 京都大学, 医学研究科, 講師 (30706677)
橋本 求 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (60512845)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
|
|---|
| Keywords | 間質性肺炎 / 皮膚筋炎 / 抗MDA5抗体 / モデルマウス |
|---|
| Outline of Research at the Start |
抗MDA5(CADM-140)抗体陽性皮膚筋炎(DM)は、多発性筋炎/皮膚筋炎(PM/DM)の中でも最も予後不良な一群であり、治療抵抗性の急速進行性間質性肺炎（RP-ILD）を高率に合併し短期間で死亡する率が高い。これまでに本疾患について研究は進められているものの、未だ病態は十分明らかにされていない。その原因の一つとして、本病態を反映する適切なモデルマウスが存在しないことが挙げられる。本研究では、できる限り臨床病態に近いモデル動物の作成に挑戦する。本疾患モデル動物の作成に成功すれば、致死的な膠原病病態である抗MDA5抗体陽性ILDの病態機序解明と新規治療法の開発が促進されることが期待できる。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
抗MDA5(CADM-140)抗体陽性皮膚筋炎(DM)は、多発性筋炎/皮膚筋炎(PM/DM)の中でも最も予後不良な一群であり、治療抵抗性の急速進行性間質性肺炎（RP-ILD）を高率に合併し短期間で死亡する率が高い。本疾患には多剤併用による強力な免疫抑制治療を行うことで救命率が改善しうるが、未だ救命率は十分ではなく、新しい治療法の開発が望まれている。しかし、本疾患の治療法開発の障壁となっているのが、適切なモデルマウスが未だ存在しないということである。そこで、抗MDA5抗体陽性ILDモデルマウスを構築するため、ヒトにおける病態で認めれる①Ⅰ型インターフェロン(IFN)の亢進、②間質性肺炎③抗MDA5抗体産生、の３つの条件を満たすモデルマウスの樹立を目的とした。
方法はC57BL/6（B6マウス）を対象に、MDA5蛋白による免疫を行い、抗MDA5抗体を惹起しつつ、polyI:Cの慢性反復刺激（皮下注射/吸入）を行い、interferonopathyの存在下における肺障害を観察した。
MDA5免疫＋poly I:C吸入刺激をしたB6/SKGマウスではコントロールマウスに比べて激しい炎症細胞浸潤を認める肺障害を生じた。抗MDA5抗体の産生もMDA5免疫＋poly I:C吸入刺激で高力価で確認された。また肺におけるinterferon誘導性遺伝子の発現増強を確認し、モデルマウスを目的通り樹立できた。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
概ね予定通り
抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎モデルマウスのプルトコールが確立したため、抗MDA5抗体存在下における肺障害惹起の病態解析へと進んでいる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
抗MDA5抗体陽性DM-ILDモデルマウスの肺を用いたトランスクリプトーム解析を進捗中である。また各種ノックアウトマウスを用いたモデル実験を行い、病態に影響を及ぼす鍵となる細胞・分子の解析を行う。
|
