Project/Area Number |
22K08547
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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Research Institution | Fukushima Medical University |
Principal Investigator |
浅野 智之 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (20644115)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
右田 清志 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60264214)
古賀 智裕 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (90537284)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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Keywords | 成人スチル病 / インフラマソーム / サイトカイン / カスパーゼ1 / IL-1β / IL-18 / ASD / autoinflammation / inflammasome |
Outline of Research at the Start |
難治性の自己炎症疾患であるASD患者の生体試料を用い、発症につながるゲノム・エピノゲム情報、病態の中心であるインフラマソームの活性化を誘導する環境因子を同定する。これらの分子を遺伝子改変技術で発現を制御し、自己炎症を制御できるかin vitroのインフラマソームの活性化系で検証する。また、ASDの識別特性を有するサイトカインであるIL-1β/IL-18に関して、新規モノクローナル抗体作用技術を用い、高感度ELISA定量システムを確立する。最終的にASDの自己炎症機序を解明し、早期診断・重症度・病型の予想に有用なバイオマーカーを見出し、免疫チェックポイント分子等を用いた分子標的治療を開発する。
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Outline of Annual Research Achievements |
成人スチル病(ASD)は、難治性の自己炎症性疾患で、自然免疫系の活性化が病態の中心にあると考えられているが、その発症メカニズムは解明されていない。自己炎症疾患の病態にはインフラマソームが関与しているが、ASDにおいてもNLRP3インフラマソーム、カスパーゼ1の活性化で生じる活性型IL-1β/IL-18がサイトカインカスケードの中心となり、自己炎症が誘導されることが知られている。我々はこれまでASD患者の詳細なゲノム解析を行い、発症リスクとなるHLAアリル、インフラマソーム関連遺伝子(MEFV遺伝子)を同定し、これら遺伝要因で重症度・病型が規定されることを見出し)、ゲノム異常を有する一部の症例にコルヒチンが有効であることも報告した。さらにTNF-α、GM-CSFなどASD関連サイトカイン/蛋白により、NLRP3インフラマソームが活性化され活性型IL-1βが産生されることを報告した。これらを踏まえ、我々は健常人におけるmyeloid系細胞(ヒト末梢血単核級細胞)のインフラマソームを介したIL-1βの産生が、アナフィラトキシンであるC5aにより誘導されるか検討した。その結果、C5a単独で成熟型IL-1βは誘導されることが判明し、さらにFACSで活性型カスパーゼ1が誘導されることを見出した。既報ではC5aとLPS、及びC5aとMSU刺激でそれぞれIL-1βが誘導されることは知られているため、新規性があると考えられる。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
ASD以外に健常人におけるカスパーゼ測定に時間をやや要した。今後はin vitroの実験系についてトライしていく。
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Strategy for Future Research Activity |
今後は、ASD患者血清を用い、サイトカインマルチプレックスアレーにて健常人と比べて特異的に上昇しているサイトカイン・ケモカイン、免疫チェックポイント分子を同定する。また、インフラマソーム活性化に伴い、分泌される活性型IL-1βと活性型カスパーゼ1をASD患者の血清で測定する。また、今回得られた知見に関しては積極的に学会発表を行なっていく。
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