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Heterogeneity of mucosal mast cells: Their origin and role in the pathogenesis of food allergy

Research Project

Project/Area Number 22K08550
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

中野 信浩  順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (30420839)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords食物アレルギー / 粘膜型マスト細胞 / MHC class II
Outline of Research at the Start

IgE依存性食物アレルギーの症状誘発には、炎症時に消化管粘膜に多数出現する粘膜型マスト細胞が重要な役割を担っている。本研究者らは、マウスの腸管粘膜型マスト細胞の表現型に多様性があることを見出したことから、本研究では、粘膜型マスト細胞に表現型の異なる複数のサブタイプが存在する理由を解明し、さらにそれぞれのサブタイプが食物アレルギーの病態形成においてどのような役割を担っているのか、食物アレルギーマウスモデルを用いて明らかにする。本研究により、食物アレルギーの治療薬や治療法開発に有用な知見が得られると考えている。

Outline of Annual Research Achievements

腸管粘膜に存在する粘膜型マスト細胞は、IgE依存性食物アレルギーの中心的なエフェクター細胞として知られている。しかしながら、腸管からマスト細胞を分離することが難しく、その詳細な機能については不明な点が多い。我々はこれまでに、食物アレルギーマウスモデルの解析から腸管マスト細胞の表現型に多様性があることを見出している。本研究では、腸管マスト細胞の表現型に多様性が生じる理由の解明、および異なる形質をもつマスト細胞が食物アレルギーの病態形成においてそれぞれどのように関わっているのかを解明することを目的としている。これらを明らかにすることで、食物アレルギー治療に有効な創薬標的が示されると考えている。
これまでの研究から、我々は食物アレルギーマウスモデルの小腸粘膜にMHC class II分子を発現する粘膜型マスト細胞が存在することを見出している。そこで、MHC class IIを発現する粘膜型マスト細胞がIgE依存性食物アレルギーの病態形成において果たす役割を解明するための研究を行った。本研究では、マスト細胞欠損マウスにMHC class II欠損マスト細胞または野生型マスト細胞を移入して、マスト細胞のみMHC class IIを欠損するマウスと野生型のマスト細胞をもつマウスを作製した。これらのマスト細胞再構成マウスを用いてIgE依存性食物アレルギーモデルを作製し、解析を行った。
MHC class II欠損マスト細胞をもつマウスでは野生型マスト細胞をもつマウスに比べ、食物アレルギー症状が減弱されていた。解析の結果、粘膜型マスト細胞はMHC class IIを介してTh2細胞に抗原を提示し、活性化されたTh2が産生するIL-4やIL-5がマスト細胞によるIL-9産生を増強させ、過剰なIL-9が粘膜型マスト細胞の増生を引き起こし、食物アレルギー症状を増悪させるメカニズムが示された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2022年度の研究において、本研究課題を遂行するための基盤となる腸管マスト細胞再構成マウスの効率的な作製方法を確立した。この腸管マスト細胞再構成マウスを用いて食物アレルギーモデルを作製し、MHC class II欠損マスト細胞をもつマウスでは野生型マスト細胞をもつマウスよりも食物アレルギー症状や小腸粘膜におけるマスト細胞の過形成が抑制されることを示した。
2023年度の研究では、MHC class II分子を発現する腸管粘膜型マスト細胞がIgE依存性食物アレルギーの病態の増悪をもたらす詳細なメカニズムを解析した。解析の結果、粘膜型マスト細胞はMHC class II分子を介してTh2細胞に抗原提示を行い、活性化されたTh2細胞が産生するTh2サイトカインがマスト細胞によるIL-9産生を増強させて粘膜型マスト細胞の過形成を引き起こす、という一連の機序が示された。
現在、これらの結果を取りまとめた論文を投稿中である。

Strategy for Future Research Activity

現在、2023年度までの研究で得られた結果を取りまとめた論文を投稿中である。本年度は、本論文に関して査読者から指摘された実験を行うことに注力し、無事受理されることを目指す。
また、腸管マスト細胞の表現型に多様性が生じる理由を解明する研究も併せて進めていく。2023年度までの研究により、マスト細胞欠損マウスを用いた食物アレルギーモデルにおいても粘膜型マスト細胞特異的プロテアーゼの発現が観察されること、また骨髄細胞以外の細胞からも粘膜型マスト細胞様の細胞を誘導できることなどを明らかにしている。そこで、腸管粘膜型マスト細胞には起源の異なる複数の細胞系列が存在する、という仮説を立て、これを検証していく。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 6 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 1 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Deficiency of BMAL1 promotes ROS generation and enhances IgE-dependent degranulation in mast cells2024

    • Author(s)
      Nagasaka Yuka、Nakamura Yuki、Tran Nguyen Quoc Vuong、Kobayashi Yoshiaki、Nakano Nobuhiro、Nakao Atsuhito
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 690 Pages: 149295-149295

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.149295

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A nerve-goblet cell association promotes allergic conjunctivitis through rapid antigen passage2023

    • Author(s)
      Kimura Meiko、Ando Tomoaki、Kume Yasuharu、Fukase Saaya、Matsuzawa Moe、Kashiwagi Kosuke、Izawa Kumi、Kaitani Ayako、Nakano Nobuhiro、Maeda Keiko、Ogawa Hideoki、Okumura Ko、Nakao Shintaro、Murakami Akira、Ebihara Nobuyuki、Kitaura Jiro
    • Journal Title

      JCI Insight

      Volume: 8 Issue: 21

    • DOI

      10.1172/jci.insight.168596

    • Related Report
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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Ethyl Caffeate Can Inhibit Aryl Hydrocarbon Receptor (AhR) Signaling and AhR-Mediated Potentiation of Mast Cell Activation2023

    • Author(s)
      Nguyen Phuc-Tan、Nakamura Yuki、Tran Nguyen Quoc Vuong、Ishimaru Kayoko、Nguyen Thuy-An、Kobayashi Yoshiaki、Watanabe-Saito Fumie、Okuda Tohru、Nakano Nobuhiro、Nakao Atsuhito
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 24 Issue: 12 Pages: 9997-9997

    • DOI

      10.3390/ijms24129997

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Staphylococcus aureus δ-toxin present on skin promotes the development of food allergy in a murine model2023

    • Author(s)
      Yamada H, Kaitani A, Izawa K, Ando T, Kamei A, Uchida S, Maehara A, Kojima M, Yamamoto R, Wang H, Nagamine M, Maeda K, Uchida K, Nakano N, Ohtsuka Y, Ogawa H, Okumura K, Shimizu T, Kitaura J.
    • Journal Title

      Front Immunol

      Volume: 14 Pages: 1173069-1173069

    • DOI

      10.3389/fimmu.2023.1173069

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Development of mouse model for oral allergy syndrome to identify IgE cross-reactive pollen and food allergens: ragweed pollen cross-reacts with fennel and black pepper2022

    • Author(s)
      Kamei Anna、Izawa Kumi、Ando Tomoaki、Kaitani Ayako、Yamamoto Risa、Maehara Akie、Ide Takuma、Yamada Hiromichi、Kojima Mayuki、Wang Hexing、Tokushige Koji、Nakano Nobuhiro、Shimizu Toshiaki、Ogawa Hideoki、Okumura Ko、Kitaura Jiro
    • Journal Title

      Frontiers in Immunology

      Volume: 13 Pages: 945222-945222

    • DOI

      10.3389/fimmu.2022.945222

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The Ccl17 gene encoding TARC is synergistically transactivated by PU.1 and IRF4 driven by the mammalian common promoter in dendritic cells2022

    • Author(s)
      Naoto Ito, Fumiya Sakata, Masakazu Hachisu, Kazuki Nagata, Tomoka Ito, Kurumi Nomura, Masanori Nagaoka, Keito Inaba, Mutsuko Hara, Nobuhiro Nakano, Tadaaki Nakajima, Takuya Yashiro, Chiharu Nishiyama
    • Journal Title

      Allergy

      Volume: 77 Issue: 3 Pages: 1054-1059

    • DOI

      10.1111/all.15184

    • Related Report
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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Mucosal mast cell antigen presentation contributes to the development of intestinal mast cell hyperplasia in food allergy2023

    • Author(s)
      Nobuhiro Nakano, Kenji Oishi, Jiro Kitaura, Hideoki Ogawa, Ko Okumura
    • Organizer
      第52回日本免疫学会学術集会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 粘膜型マスト細胞がもつ抗原提示細胞様の表現型が食物アレルギーに与える影響2023

    • Author(s)
      大石賢司、米山俊之、稲毛英介、馬場洋介、工藤孝広、大塚宣一、中野信浩、北浦次郎、奥村康、清水俊明
    • Organizer
      第72回日本アレルギー学会学術集会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 食物アレルギーに対する経口免疫療法:耐性獲得のメカニズム2023

    • Author(s)
      中野信浩
    • Organizer
      第59回埼玉喘息・アレルギー研究会
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      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] In vitro generation of IL-9-producing mucosal mast cells from bone marrow cells2022

    • Author(s)
      Nobuhiro Nakano, Jiro Kitaura, Hideoki Ogawa, Ko Okumura
    • Organizer
      第51回日本免疫学会学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Transcription factor EHF is involved in differentiation and function of Langerhans cells2022

    • Author(s)
      Nobuhiro Nakano, Jiro Kitaura, Ko Okumura, Hideoki Ogawa, Shigaku Ikeda
    • Organizer
      日本研究皮膚科学会 第47回年次学術大会・総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Book] 分子細胞免疫学 原著第10版2022

    • Author(s)
      Abul K. Abbas、Andrew H. Lichtman、Shiv Pillai、監訳=中尾篤人(担当:共訳, 範囲:第13章)
    • Total Pages
      650
    • Publisher
      エルゼビア・ジャパン
    • ISBN
      9784860346768
    • Related Report
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  • [Remarks] アトピー疾患研究センターホームページ

    • URL

      https://research-center.juntendo.ac.jp/atopy_center/

    • Related Report
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URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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