| Project/Area Number |
22K08565
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
小野 伸之 九州大学, 大学病院, 助教 (00336025)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
前田 高宏 九州大学, 医学研究院, 教授 (00791972)
江里口 芳裕 九州大学, 大学病院, 助教 (70552016)
仙波 雄一郎 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(PD) (90816787)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | クローナル造血 / ベーチェット病 / inflammaging / 老化 / クローン性造血 / 成人スチル病 / 加齢性クローナル造血 / 巨細胞性動脈炎 / 脊椎関節炎 / 炎症性腸疾患 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では加齢性クローナル造血(clonal hematopoiesis: CH)と自己免疫疾患発症との関連を解明する。CHは加齢による体細胞変異を有しながら、 悪性化していない造血細胞を指す。CHは血液腫瘍発症のリスクとなり重要であるが、近年 CH由来の細胞がinflammagingを誘導し、動脈硬化性疾患発症に関わっていることがわかった。 我々はCHによるinflammagingが高齢発症自己免疫疾患の病態でも重要な役割を果たすと仮説 し、本研究を立案した。CHが関わる自己免疫疾患を同定し、CHがどのような免疫異常を誘導し、発症に関わるかを解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
『自己免疫疾患でクローン性造血(CH)は重要な役割を果たすのか?』という学術的な問いに対し、さまざまな自己免疫疾患(ベーチェット病、成人スチル病、 巨細胞性動脈炎など)の合計80症例の血液サンプルを同意の上収集し、順次CHのスクリーニングをMyDiscavary Panelを用いたターゲットシークエンスにより 行った。またCH保有患者の末梢血を分画し、CH有する分画の同定も行った。並行してフローサイトメトリーによるイムノフェノタイプ解析、患者単球を分離した 炎症誘導の解析を行った。ターゲットシークエンスは研究分担者の前田、仙波が担当した。 血液腫瘍の関連が報告されているベーチェット病患者を重点的に行い、同患者では14.9%にCH保有者を認め、年齢をマッチさせると健常人集団よりBD患者で多 い傾向を認めた。CH保有の有無でベーチェット病患者の発症年齢、臨床像、HLA-B51の陽性率、治療内容を比較したが有意な差は観察できなかった。一方でCH保 有者では、既報の通りRDWが高い傾向を認めた。 VAF10%以上の集団を見ると、前例特殊型、治療困難な症例であり、VAFの高いCHについてはBD病態に関係している可能性が示唆された。末梢血の細胞分画では自然免疫系細胞(単球、好中球、NK細胞)でCH保有率が高い傾向を認めた。機能解析では 単球が過剰活性化を示す症例が1例同定された。
CHが病態に関係していることの証明のため、健常人ヒト単球のCH関連遺伝子（Tet2,DNMT3A, ASXL1）のノックダウン実験を行った。そのぞれの遺伝子のsiRNAをリポフェクタミンを用いたトランスフェクションを行い、ノックダウンした。Tet2遺伝子のノックダウン単球ではIL-6過剰発現が確認された。
今後はベーチェット病に絞り患者数を増やし、VAF10％以上のCHを有する症例に注目し解析を進める。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
患者数が増えず、スクリーニングが遅れていたが、ベーチェット病、特にVAFの高い集団に着目することにより、CHと自己免疫疾患との関連性が明確になってきた。
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| Strategy for Future Research Activity |
ベーチェット病患者、VAF高値の集団に着目し、患者数を増やしていく。健常人単球を用いた遺伝子ノックダウンの実験系が確立しており、Tet2だけでなく他の遺伝子のノックダウンを行い、機能解析を行う。
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