自己免疫疾患における加齢性クローナル造血の関連についての検討

Research Project

Project/Area Number	22K08565
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
Research Institution	Kyushu University
Principal Investigator	小野伸之九州大学, 大学病院, 助教 (00336025)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	前田高宏九州大学, 医学研究院, 教授 (00791972) 江里口芳裕九州大学, 大学病院, 助教 (70552016) 仙波雄一郎京都大学, 医学研究科, 特別研究員(PD) (90816787)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000) Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords	クローン性造血 / ベーチェット病 / 成人スチル病 / 加齢性クローナル造血 / 巨細胞性動脈炎 / 脊椎関節炎 / 炎症性腸疾患
Outline of Research at the Start	本研究では加齢性クローナル造血(clonal hematopoiesis: CH)と自己免疫疾患発症との関連を解明する。CHは加齢による体細胞変異を有しながら、悪性化していない造血細胞を指す。CHは血液腫瘍発症のリスクとなり重要であるが、近年 CH由来の細胞がinflammagingを誘導し、動脈硬化性疾患発症に関わっていることがわかった。我々はCHによるinflammagingが高齢発症自己免疫疾患の病態でも重要な役割を果たすと仮説し、本研究を立案した。CHが関わる自己免疫疾患を同定し、CHがどのような免疫異常を誘導し、発症に関わるかを解明する。
Outline of Annual Research Achievements	『自己免疫疾患でクローン性造血（CH)は重要な役割を果たすのか?』という学術的な問いに対し、さまざまな自己免疫疾患（ベーチェット病、成人スチル病、巨細胞性動脈炎など）の合計80症例の血液サンプルを同意の上収集し、順次CHのスクリーニングをMyDiscavary Panelを用いたターゲットシークエンスにより行った。またCH保有患者の末梢血を分画し、CH有する分画の同定も行った。並行してフローサイトメトリーによるイムノフェノタイプ解析、患者単球を分離した炎症誘導の解析を行った。ターゲットシークエンスは研究分担者の前田、仙波が担当した。血液腫瘍の関連が報告されているベーチェット病患者を重点的に行い、同患者では14.9%にCH保有者を認め、年齢をマッチさせると健常人集団よりBD患者で多い傾向を認めた。CH保有の有無でベーチェット病患者の発症年齢、臨床像、HLA-B51の陽性率、治療内容を比較したが有意な差は観察できなかった。一方でCH保有者では、既報の通りRDWが高い傾向を認めた。末梢血の細胞分画では自然免疫系細胞（単球、好中球、NK細胞）でCH保有率が高い傾向を認めた。機能解析では単球が過剰活性化を示す症例が１例同定された。上記内容の一部は2023年日本リウマチ学会で発表の予定である。今後症例を増やし、CHのスクリーニング数を増やす一方で、CH保有患者における過剰炎症の有無の確認、変異遺伝子の役割について機能解析を進める方針である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 患者収集、ターゲットシークエンスについては順調に進んでいるが、機能解析の実験系が安定しておらず、患者検体を用いた細胞の機能解析が遅れている。その理由として、CH保有患者が少ないことが大きい。
Strategy for Future Research Activity	CH保有患者を集めるため、ベーチェット病患者の検体収集を増やすだけでなく、疾患を拡げてスクリーニングを行う。また、単球の機能解析にはヒト細胞株に変異遺伝子を導入し、変異による炎症誘導の変化を検討する。