| Project/Area Number |
22K08589
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54030:Infectious disease medicine-related
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
梶原 千晶 東邦大学, 医学部, 講師 (80638883)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 非結核性抗酸菌 / NTM / マクロファージ |
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| Outline of Research at the Start |
非結核性抗酸菌（NTM）は、マクロファージの殺菌能に抵抗しファゴソーム内で増殖する細胞内寄生菌である。肺NTM症は本邦で年々患者数が増加している。我々は、肺NTM症マウスモデルにおいてマクロファージがアポトーシス抵抗因子であるAIMの産生を顕著に増強することを見出した。AIMはマクロファージにアポトーシス抵抗性をもたらし、動脈硬化の病態を進展させることが報告されている。よって、NTMを取り込んだマクロファージが、AIMを介して不死化して蓄積し、肺NTM症の慢性化を引き起こしている可能性が示唆される。本研究は、AIM焦点を当て肺NTM症の慢性化メカニズムの解明と治療法の探索を目的として行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
非結核性抗酸菌（NTM：non-tuberculousis mycobacteria）による感染症は、警戒すべき速度で増加しており、日本の患者数は既に結核性肺炎を上回っている。Apoptosis Inhibitor of Macrophage（AIM）は成熟マクロファージが特異的に産生する分泌タンパク質であり、アポトーシスを抑制する機能をもつとともに様々な疾患との関連が報告されている。肺NTM症原因菌として最も頻度が高いのが、Mycobacterium aviumである。肺NTM症マウスモデルを用いた実験で、Mycobacterium aviumを取り込んだマクロファージがAIMを介して不死化し、泡沫化マクロファージとなって肺内に蓄積して肺NTM症の慢性化を引き起こしていることを報告した（Kajiwara et al, J Immunol. 2023）。今回、AIM欠損マウスを用いて、感染マクロファージおよびT細胞の免疫チェックポイント分子に着目して実験を行った。野生型マウス（BALB/c）およびAIM欠損マウスにMycobacterium aviumを感染させ、感染後1、4、および8週目で肺を採取した。サイトカインの測定のために、マウス肺からRNAを抽出しqPCRを実施した。T細胞またはマクロファージの細胞表面発現の免疫チェックポイント分子（PD-1またはPD-L1）についてフローサイトメーター解析を実施した。AIM欠損マウスでは、感染後4および8週で野生型マウスに比べて肺内の細菌数が有意に低く、IFN-γ、TNF-α、およびiNOSなどの炎症性サイトカインの発現レベルも、野生型マウスよりも低かった。肺内マクロファージ数は野生型とAIM欠損マウスで差は認めなかったが、AIM欠損マウスではM1型マクロファージの比率が高かった。感染マクロファージのPD-L1発現レベルおよびナイーブT細胞のPD-1発現レベルは、AIM欠損マウスの方が低かった。以上の結果から、AIMがT細胞とマクロファージの免疫チェックポイント分子の発現を促進することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
AIM欠損マウスを用いた実験が可能となったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続きAIM欠損マウスを用いて、免疫チェックポイント分子の発現誘導メカニズムについて解析を進める。また感染マクロファージの脂質代謝の変化についても解析する。
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