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酪酸産生菌によるウイルス性呼吸器感染症に対する治療効果の検討とその作用機序の解明

Research Project

Project/Area Number 22K08591
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54030:Infectious disease medicine-related
Research InstitutionAichi Medical University

Principal Investigator

萩原 真生  愛知医科大学, 医学部, 准教授 (70647586)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 加藤 秀雄  三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (00905432)
山下 誠  愛知医科大学, 愛知医科大学, 客員教授 (50742722)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000)
Fiscal Year 2023: ¥260,000 (Direct Cost: ¥200,000、Indirect Cost: ¥60,000)
Fiscal Year 2022: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Keywordsウイルス性呼吸器感染症 / 腸-肺相関 / 感染制御・防御 / リピドミクス / プロバイオティクス / 腸内細菌 / 酪酸産生菌 / 脂質代謝 / 細菌叢
Outline of Research at the Start

本研究は、ヒト(宿主)の腸管を介して、インフルエンザウイルス・コロナウイルス感染症等のウイルス性呼吸器感染症への免疫抵抗性を向上させる酪酸産生菌(クロストリジウム属、ユーバクテリウム属など)を発見し、それらを臨床で予防・治療へ応用するために、基礎的検討をおこない、作用機序を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

ウイルス性呼吸器感染症は毎年多くの死者を出す重篤な疾患であるにも関わらず、治療法が確立していない場合や、ワクチンや治療薬が存在するものの、病原ウイルスの高変異原性のため恒常的に使用が可能なワクチンの作製は困難であることがある。そのため、特に流行を予測できない系統亜型や新型のウイルス感染症に対する予防や治療法の開発は社会的な急務である。
これまでに我々が実施したインフルエンザウイルス感染マウスを使用した研究によって、酪酸産生菌であるClostridium butyricumを経口投与すると、コントロール群(無治療)よりも、腸管で産生促進されたω-3系不飽和長鎖脂肪酸(18-HEPE)が肺の上皮細胞でInterferon (IFN)の産生量を増加するだけでなく、肺組織中のウイルス量の減少やマウスの生存率が改善されることを認めている(Hagihara M, et al. Cell Reports. 2022;41:111755)。そこで本年度は、酪酸産生菌の経口投与時におけるIFN産生促進作用の作用機序を明らかにするために、マウスの肺上皮細胞のIFN産生に関わる遺伝子の発現量を網羅的に調査したところ、Interferon regulation factor (IRF)-1/-7が活性化していることを明らかにした。さらに、C. butyricumを経口投与によるIFN-λの産生促進作用への関与を明らかにするために、KOマウスを用いて評価した結果、IRF-1/-7KOマウスでは、C. butyricumの経口投与によるIFN-λの産生促進作用が減弱し、肺組織におけるウイルス量の増加とウイルス感染による症状の増悪(体重減少の増強・死亡率の上昇)を認めたことから、C. butyricumの経口投与におけるIFN産生促進作用に、肺上皮細胞のIRF-1/-7の関与が明らかとなった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本計画の作成当初から予定していた、インフルエンザウイルス感染モデルマウスの確立がスムーズにできたため、酪酸産生菌であるClostridium butyricumを使用した薬効評価実験と、その作用機序の解明を目的とした研究がほぼ予定通りに実施することができた。今後は、本年度に構築した、RSウイルス感染モデルとSARS-CoV-2感染モデルを用いて、Clostridium butyricumを使用した薬効評価実験と、その作用機序の解明を進めていく。

Strategy for Future Research Activity

今後は、Clostridium butyricum(の経口投与)がもたらす抗ウイルス効果の汎用性とより詳細な作用機序の解明を試みる。具体的には、(1)酪酸産生菌がRSウイルスやSARS-CoV-2によるウイルス性呼吸器感染症に効果を示すのか評価を実験モデルを実施する予定である。(2)作用機序の解明では、昨年度に明らかにした、酪酸産生菌の経口投与によって腸管で産生が促進された長鎖脂肪酸による肺上皮細胞のインターフェロン産生促進効果に注目し、長鎖脂肪酸の受容体であるG protein-coupled receptor (GPR)120の関与を調査する。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2023 2022

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Clostridium butyricum-induced ω-3 fatty acid 18-HEPE elicits anti-influenza virus pneumonia effects through interferon-λ upregulation2022

    • Author(s)
      Hagihara Mao、Yamashita Makoto、Ariyoshi Tadashi、Eguchi Shuhei、Minemura Ayaka、Miura Daiki、Higashi Seiya、Oka Kentaro、Nonogaki Tsunemasa、Mori Takeshi、Iwasaki Kenta、Hirai Jun、Shibata Yuichi、Umemura Takumi、Kato Hideo、Asai Nobuhiro、Yamagishi Yuka、Ota Akinobu、Takahashi Motomichi、Mikamo Hiroshige
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 41 Issue: 11 Pages: 111755-111755

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.111755

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Gut microbiome-induced 10-oxo-octadecanoic acid elicits anti-influenza virus pneumonia effects through interferon-λs upregulation.2023

    • Author(s)
      Hagihara M, Yamashita M, Ariyoshi T, Eguchi S, Kato H, Shibata Y, Hirai J, Asai N, Oka K, Takahashi M, Mikamo H.
    • Organizer
      American Society For Microbiology (ASM) Microbe 2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Gut microbiome-induced ω-3 fatty acid, 18-HEPE elicits anti-influenza virus pneumonia effects through interferon-λs upregulation.2022

    • Author(s)
      Hagihara M, Yamashita M, Ariyoshi T, Eguchi S, Miura D, Minemura A, Higashi S, Hirai J, Asai N, Oka K, Takahashi M, Mikamo H.
    • Organizer
      American Society For Microbiology (ASM) Microbe 2022
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 腸内の酪酸産生細菌由来ω-3系脂肪酸:18-HEPEはインターフェロン-λを介して宿主のインフルエンザウイルス感染抵抗性を増強する2022

    • Author(s)
      萩原真生、平井 潤、浅井信博、岡 健太郎、高橋志達、三鴨廣繁
    • Organizer
      第70回 日本化学療法学会総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] プロバイオティクスと感染制御 腸内細菌の乱れと宿主応答~プロバイオティクスによるアプローチを含めて~2022

    • Author(s)
      萩原真生、平井 潤、浅井信博、岡 健太郎、高橋志達、三鴨廣繁
    • Organizer
      第70回 日本化学療法学会総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] プロバイオティクスと感染制御 腸内細菌の乱れと宿主応答 ~プロバイオティクスによるアプローチを含めて~2022

    • Author(s)
      萩原真生、山岸由佳、三鴨廣繁
    • Organizer
      第36回 日本環境感染学会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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