Study for efficacy of antiviral topical ointment therapy as post-exposure prophylaxis against rabies category 3 injury

• Project/Area Number: 22K08604
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54030:Infectious disease medicine-related
• Research Institution: Oita University
• Principal Investigator: 西園 晃 大分大学, 医学部, 教授 (70218155)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
• Keywords: 狂犬病 / 曝露後発症予防 / 抗ウイルス薬 / in vivoイメージング / 曝露後発症予防治療 / 抗ウイルス剤

Outline of Research at the Start

狂犬病は狂犬病ウイルスによって引き起こされる致死率ほぼ100%のウイルス性脳炎で、発症後の有効な治療法はない。最重症の咬傷曝露（WHOのカテゴリーIII）に対して現状に即した「より確実なPEP」の確立に向け、本研究課題では、RIGの代替としての抗ウイルス塗布剤の局所投与による、曝露部位でのウイルス不活化を目指したより確実な投与法の有効性検討を行う。本研究の成果は、世界の公衆衛生に対してのみならず、グローバル化した今日における日本の海外渡航者医療の観点からなども貢献できる。

Outline of Annual Research Achievements

全研究期間を通じて、狂犬病重症（カテゴリーIII）曝露に対するより確実な治療レジメの提案を目指し、抗狂犬病免疫グロブリン（RIG）の代替として抗ウイルス薬を用いることで、咬傷曝露局所での感染ウイルス量の減衰・消失を目指した、新しいPEPの立案と実証を行い、狂犬病流行地での曝露後治療への臨床応用を見据えた研究を行う。
昨年初年度には、カテゴリーⅢを模した創傷感染モデルマウスを用いて経口、塗布によるファビピラビル投与後のワクチン接種の有効性の評価を目的とし、PEPとしてワクチン接種のみ、ワクチン接種に加えて接種0日目にHRIG投与、接種0から6日目にファビピラビルの経口投与（300mg/kg）、さらに同様の期間ファビピラビル含10％ワセリン軟膏を局所塗布、の4群を設定し、脊髄・脳内へのウイルス侵入と生死について観察した。HRIG群あるいはファビピラビル投与（経口、塗布）群ではすべてが生残し、ファビピラビルの投与はHRIG同様にPEPにおける初期ウイルス増殖抑制のための薬剤として代替できる可能性を示し英文論文として発表した。
本年度はファビピラビルをPEPに実際の臨床現場で用いることが可能かを検討するため、代表的狂犬病侵淫国であるバングラデシュ チッタゴンにあるBangladesh Institute of Tropical and Infectious Diseases (BITID) Hospitalの関係者と会議を重ねた。本病院では年間200-400例の動物咬傷事例と、10例前後の狂犬病真性患者が報告されており、ここでのカテゴリーIII受傷患者に対して行われるPEPに、ファビピラビルをアドオンしたレジメでの臨床研究（優位性または非劣性試験）の実施に向けて、病院の倫理審査委員会と検討を開始した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

狂犬病ウイルス曝露直後に、ファビピラビルの経口投与に加え軟膏剤塗布による局所でのウイルス増殖抑制効果・生残効果について感染モデルマウスを用いたin vivoの実験で確認でき、本研究当初の目的が動物レベルで確認され、これを国際学術誌や国際学会での発表も行うことができたため。

Strategy for Future Research Activity

本法は狂犬病侵淫国の実際の臨床現場での応用が速やかに望まれるため、代表的な狂犬病侵淫国であるバングラデシュを対象国とした臨床試験に向けた検討を開始する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] 熱帯医学研究所/フィリピン保健省/フィリピン農業省(フィリピン)
• [Int'l Joint Research] バングラデシュ熱帯感染症病院(バングラデシュ)
• [Int'l Joint Research] 熱帯医学研究所/フィリピン保健省/フィリピン農業省(フィリピン)
• [Journal Article] Molecular Analysis of Rabies Virus Using RNA Extracted from Used Lateral Flow Devices. (2023)
  • Author(s): Mauhay JD, Saito N, Kimitsuki K, Mananggit MR, Cruz JL, Lagayan MGO, Garcia AM, Lacanilao PM, Yamada K, Saito-Obata M, Manalo DL, Demetria CS, Quiambao BP, Nishizono A.
  • Journal Title: J Clin Microbiol. Volume: 61(3). Issue: 3
  • DOI: 10.1128/jcm.01543-22
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Evaluation of a real-time mobile PCR device (PCR 1100) for the detection of the rabies gene in field samples (2023)
  • Author(s): Demetria Catalino、Kimitsuki Kazunori、Yahiro Takaaki、Saito Nobuo、Hashimoto Takehiro、Khan Sakirul、Chu Maria Yna Joyce、Manalo Daria、Mananggit Milagros、Quiambao Beatriz、Nishizono Akira
  • Journal Title: Tropical Medicine and Health Volume: 51 Issue: 1 Pages: 17-17
  • DOI: 10.1186/s41182-023-00501-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Evaluation of lateral flow devices for postmortem rabies diagnosis in animals in the Philippines: a multicenter study. (2023)
  • Author(s): Cruz JL, Garcia AM, Saito N, Lagayan MGO,Mauhay JD, Espino MJM, Javier CJM, Kimitsuki K, Nishizono A.
  • Journal Title: J Clin Microbiol Volume: 61(12) Issue: 12
  • DOI: 10.1128/jcm.00842-23
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Implications of the antiviral drug favipiravir on rabies immunoglobulin for post-exposure prophylaxis of rabies in mice model with category III-like exposures. (2022)
  • Author(s): Kimitsuki K, Khan S, Kaimori R, Yahiro T, Saito N, Yamada K, Nakajima N, Komeno T, Furuta Y, Quiambao BP, Virojanapirom P, Hemachudha T, Nishizono A.
  • Journal Title: Antiviral Res. Volume: 209 Pages: 1-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Amino Acid at Position 95 in the Matrix Protein of Rabies Virus Is Involved in Antiviral Stress Granule Formation in Infected Cells. (2022)
  • Author(s): Kojima I, Onomoto K, Zuo W, Ozawa M, Okuya K, Naitou K, Izumi F, Okajima M, Fujiwara T, Ito N, Yoneyama M, Yamada K, Nishizono A, Sugiyama M, Fujita T, Masatani T.
  • Journal Title: J Virol. Volume: 96(18) Issue: 18
  • DOI: 10.1128/jvi.00810-22
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Clinical, epidemiological, and spatial features of human rabies cases in Metro Manila, the Philippines from 2006 to 2015. (2022)
  • Author(s): Guzman FD, Iwamoto Y, Saito N, Salva EP, Dimaano EM, Nishizono A, Suzuki M, Oloko O, Ariyoshi K, Smith C, Parry CM, Solante RM
  • Journal Title: PLoS Negl Trop Dis. Volume: 16(7)
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] In Vivo Bioluminescent Imaging of Rabies Virus Infection and Evaluation of Antiviral Drug. (2022)
  • Author(s): Yamada K, Nishizono A.
  • Journal Title: Methods Mol Biol. Volume: 2524 Pages: 347-352
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-2453-1_28
  • ISBN: 9781071624524, 9781071624531
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Experiences in Using KoBo Collect and KoBo Toolbox in a Cross-Sectional Dog Population and Rabies Knowledge and Practices Household Survey in the Philippines. (2022)
  • Author(s): Dizon TJR, Saito N, Renosa MDC, Bravo TA, Silvestre C, Endoma V, Guevarra JR, Quiambao BP, Nishizono A.
  • Journal Title: Stud Health Technol Inform. Volume: 290 Pages: 1082-1083
  • DOI: 10.3233/shti220278
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Household survey on owned dog population and rabies knowledge in selected municipalities in Bulacan, Philippines: A cross-sectional study. (2022)
  • Author(s): Dizon TJR, Saito N, Inobaya M, Tan A, Renosa MDC, Bravo TA, Endoma V, Silvestre C, Salunga MAO, Lacanilao PMT, Guevarra JR, Kamiya Y, Lagayan MGO, Kimitsuki K, Nishizono A, Quiambao BP.
  • Journal Title: PLoS Negl Trop Dis. Volume: 16(1) Issue: 1 Pages: e0009948-e0009948
  • DOI: 10.1371/journal.pntd.0009948
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Exploring Host Gene Expression Dynamics in Lymph Node Inoculated with Different Pathogenic Rabies Virus. (2024)
  • Author(s): Kazunori Kimitsuki, Akira Nishizono
  • Organizer: U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program (USJCMSP), Viral Diseases Panel Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ワンヘルスの視点からの狂犬病とその予防 (2023)
  • Author(s): 西園晃
  • Organizer: 第96回日本細菌学会総会シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] わが国における狂犬病対策の課題とその対応策の検討 (2023)
  • Author(s): 西園晃
  • Organizer: 第93回日本感染症学会西日本地方回学術集会
• [Presentation] わが国における狂犬病対策の課題とその対応策の検討 (2023)
  • Author(s): 西園晃、橋本武博、福島慎二、野﨑康伸
  • Organizer: グローバルヘルス合同大会2023
• [Presentation] 狂犬病ワクチン接種後の狂犬病ウイルス抗体価に関する研究 (2023)
  • Author(s): 福島慎二、西園晃、橋本武博、濱田篤郎
  • Organizer: 第64回日本臨床ウイルス学会合同学術集会
• [Presentation] ワンヘルスの視点からの狂犬病とその予防, シンポジウム2「ワンヘルスの基礎と実践のフロントランナー」 (2023)
  • Author(s): 西園晃
  • Organizer: 第96回日本細菌学会総会
  • Invited
• [Presentation] Category III-like exposure モデルマウスを用いた狂犬病曝露後治療（PEP）における抗ウイルス薬Favipiravirの検討 (2022)
  • Author(s): 君付和範, Sakirul Khan Khan, 貝森崚, 八尋隆明, 齊藤信夫, 山田健太郎, 米納孝, 古田要介, Beatriz P. Quiambao, 西園晃
  • Organizer: 九州微生物フォーラム
• [Presentation] Identification of the incubation site of rabies virus and host response in the early stages of infection (2022)
  • Author(s): 君付和範, 八尋隆明, カーンシャキル, 齊藤信夫, 西園晃
  • Organizer: 第63回日本熱帯医学会大会/第26回日本渡航医学会学術集会
• [Presentation] A nationwide, multisite evaluation of rabies lateral flow devices for post-mortem rabies diagnosis in animals in the Philippines (Preliminary results) (2022)
  • Author(s): Nobuo Saito, Kazunori Kimitsuki, Maria G Lagayan, Jeffrey Cruz, Beatritz P. Quiambao, Kentaro Yamada, Akira Nishizono
  • Organizer: 第63回日本熱帯医学会大会/第26回日本渡航医学会学術集会
• [Presentation] ポストコロナのトラベルクリニックにおける狂犬病予防, シンポジウム「グローバル感染症～海外渡航の再開に向けて～」 (2022)
  • Author(s): 西園晃
  • Organizer: 第92回日本感染症学会西日本地方会学術集会
  • Invited
• [Book] 臨床と微生物 (2023)
  • Author(s): 西園晃ほか
  • Total Pages: 96
  • Publisher: 近代出版
  • ISBN: 9784874022894
• [Remarks]
  • URL: http://www.med.oita-u.ac.jp/biseibut/
• [Remarks]
  • URL: https://www.oita-glocal.jp/
• [Remarks] 大分大学医学部微生物学
  • URL: http://www.med.oita-u.ac.jp/biseibut/
• [Remarks] 大分大学グローカル感染症研究センター
  • URL: https://www.oita-glocal.jp/