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The mechanism of secondary pulmonary aspergillosis after viral infection

Research Project

Project/Area Number 22K08617
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54030:Infectious disease medicine-related
Research InstitutionNational Institute of Infectious Diseases

Principal Investigator

高塚 翔吾  国立感染症研究所, 真菌部, 主任研究官 (90609398)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
KeywordsInfluenza / virus / Aspergillus / IL-10 / IAPA / COVID-19 / SARS-CoV-2 / CAPA / 真菌症 / aspergillus / influenza / covid-19
Outline of Research at the Start

近年、真菌感染症の中でもアスペルギルスを介した真菌症による死因が最も高くなっている。さらに現代のコロナ禍において、アスペルギルス症の中でもウイルス感染後に起こる二次性のアスペルギルス症で命を落とす事例が数多く報告されるようになった。その中で私はマウスを使った 2009 年の新型インフルエンザウイルス株の感染系においてアスペルギルスの二次感染モデルを確立し病態解析を行ってきた。本研究課題では重症化を引き起こす菌側の病原因子の探索及び宿主側で免疫系を過剰に亢進させてしまう責任細胞の探索を行う。本研究課題により得られる新規知見が今後の感染症医療の分野に貢献できるものと考える。

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題は、ウイルス感染後に起こる続発性の真菌症により重篤な症状を呈するメカニズムについて菌側の病原因子と宿主応答の関係性から解析を進めるものである。インフルエンザウイルス感染後に続発する肺アスペルギルス症(Influenza-associated pulmonary aspergillosis : IAPA)は急激な炎症応答が誘導され、急性呼吸不全等の重篤な症状につながる。前年度までに肺胞マクロファージがAspergillus fumigatus由来のβグルカンを受け取ることによりIAPAの炎症応答を急激に亢進させることを示した。またIAPAのマウスモデルではAspergillus fumigatusの感染後、肺内の菌のクリアランスが正常に進まず肺内のβグルカン濃度が上昇し続けることも確認している。そこで令和5年度はIAPAにおいて菌のクリアランスが遅れる原理について解析を進めた。まず最初にインフルエンザ感染後のAspergillus fumigatus感染において抑制性サイトカインであるIL-10が多量に産生されていたことに注目した。IL-10は抑制性のサイトカインであることから菌を排除しようとする貪食細胞の働きも抑制するものと考えられたため、IAPA誘導時に抗IL-10抗体を投与したところ、肺内の菌数は有意に減少し、生存率も有意に回復した。さらにこのIL-10産生はインフルエンザ感染後にβグルカンを投与した際にも再現され、IL-10産生はDECTIN1を介したシグナルによって産生されるものであることがわかった。そしてDECTIN1を発現する細胞群を中心に生体内におけるIL-10の産生細胞を探索したところインフルエンザ感染によって誘導されていた抑制性の単球がその中心的役割を担っていることがわかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでにIAPAのマウスモデル構築し、重症化する表現系を評価してきた中で、令和4年度までに重症化にかかわる菌側の主要な病原因子と炎症を進める責任細胞を特定することができた。また令和5年度までに菌のクリアランス障害をもたらす責任細胞も特定することができた。さらに第3の課題として計画しているCOVID-19に続発する肺アスペルギルス症(CAPA)のマウスモデル系に関しても現在条件検討を重ね系の構築に向けた作業を進めている。これらから総合的に判断すると当初の予定通りに計画が進んでいるものと考える。

Strategy for Future Research Activity

IAPAの重症化メカニズムにおいて宿主側の主要な責任因子の候補として捉えているIFNγについてまだ十分に解析できていない。今後Flow Cytometry やELISA法を使用して発現解析を進めるとともに菌由来のβグルカンとの関係性についても探索していきたい。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2023

All Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Presentation] A Study of Host Response in post-Influenza Aspergillus superinfection2023

    • Author(s)
      Shogo Takatsuka
    • Organizer
      第10回 真菌医学研究センター感染症国際フォーラム 2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] インフルエンザ続発性肺アスペルギルス症の宿主応答メカニズムに関する研究2023

    • Author(s)
      高塚翔吾、壇辻百合香、宮澤拳、梅山隆、村長保憲、星野泰隆、澁谷和俊、宮﨑義継
    • Organizer
      第72回 日本感染症学会東日本地方会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 治療方針決定に必要な糸状菌感染症の診断と展望2023

    • Author(s)
      篠原孝幸、梅山隆、高塚翔吾、阿部雅広、名木稔、村長保憲、星野泰隆、宮﨑義継
    • Organizer
      第67回日本医真菌学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] アスペルギルスの基礎研究2023

    • Author(s)
      宮﨑義継、宮澤拳、高塚翔吾、村長保憲、星野泰隆、梅山隆
    • Organizer
      第97回 日本感染症学会総会・学術講演会
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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