全エクソーム解析を用いたハイリスク高中性脂肪血症の同定

• Project/Area Number: 22K08645
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 高瀬 暁 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80508094)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 高中性脂肪血症 / 急性膵炎 / 動脈硬化 / 遺伝子解析 / HTG / monogenic disease / SNP

Outline of Research at the Start

高中性脂肪血症(Hyper Triglyceridemia; HTG)はcommon disease の一つであるが、severe HTGは急性膵炎、mild HTGは動脈硬化症のリスク因子につき、その合併症予防・管理が重要視される。では、どのような遺伝・環境要因が加わると合併症を来たすのか? severe HTGは単一遺伝子にrare variantを持つmonogenic diseaseが多いとされるが、申請者らは複数遺伝子に変異を有する症例も同定してきた。本研究では、所属研究室の脂質異常症ゲノムコホートを用いて遺伝学的要因を同定し、環境要因・その他臨床情報により単変量・多変量解析することにより、合併症発症リスク因子を探索する。

Outline of Annual Research Achievements

中性脂肪（triglyceride; TG）は、血中では小腸由来のカイロミクロン（chylomicron; CM）と肝臓由来のVLDLによって運ばれ、いずれもリポ蛋白リパーゼ（lipoprotein lipase; LPL）とその関連遺伝子（APOC2、APOA5、GPIHBP1、LMF1）によって代謝されている。これらの遺伝子の欠損症（monogenic; rare variantのホモ・複合ヘテロ接合体）は、CM蓄積を伴う重度の高中性脂肪血症（Hyper Triglyceridemia; HTG）を来たす（原発性高CM血症）。一方、HTG関連遺伝子の変異の集積（polygenic; rare variantのヘテロ接合体、およびcommon variant）も、環境要因（糖尿病、飲酒など）と複合して軽度から重度のHTGを来たす。
severe HTGは急性膵炎の、mild HTGは動脈硬化のリスクとされるが、全てのHTG患者が合併症を来たすわけではない。severe HTGでも膵炎を来たすのは約10-20%程度と言われる。では、どのような遺伝・環境要因が加わると合併症を来たすのか？「どのような患者が膵炎や動脈硬化リスクか」が分かれば、ハイリスク患者を重点的に治療する個別化医療に役立つ。
そこで、本研究課題では申請者所属研究室の脂質異常症コホートを活用し、説明・同意のもと全エクソーム解析を含めた遺伝子解析を行ない、HTGの遺伝要因と合併症との関連を解析することで、ハイリスクHTGの同定を目指す。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

申請者所属研究室にて構築中の脂質異常症コホート組み入れ患者に対し、説明、同意のもと、血液採取、ゲノム抽出を進めながら、遺伝子解析を進めている。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、患者リクルートを継続すると共に、順次、全エクソーム解析を含めた遺伝子解析を進めていく。