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全エクソーム解析を用いたハイリスク高中性脂肪血症の同定

Research Project

Project/Area Number 22K08645
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

高瀬 暁  東京大学, 医学部附属病院, 病院診療医(出向) (80508094)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords高中性脂肪血症 / 急性膵炎 / 動脈硬化症 / 遺伝子解析 / 動脈硬化 / HTG / monogenic disease / SNP
Outline of Research at the Start

高中性脂肪血症(Hyper Triglyceridemia; HTG)はcommon disease の一つであるが、severe HTGは急性膵炎、mild HTGは動脈硬化症のリスク因子につき、その合併症予防・管理が重要視される。では、どのような遺伝・環境要因が加わると合併症を来たすのか? severe HTGは単一遺伝子にrare variantを持つmonogenic diseaseが多いとされるが、申請者らは複数遺伝子に変異を有する症例も同定してきた。本研究では、所属研究室の脂質異常症ゲノムコホートを用いて遺伝学的要因を同定し、環境要因・その他臨床情報により単変量・多変量解析することにより、合併症発症リスク因子を探索する。

Outline of Annual Research Achievements

中性脂肪(triglyceride; TG)は、血中では小腸由来のカイロミクロン(chylomicron; CM)と肝臓由来のVLDLによって運ばれ、いずれもリポ蛋白リパーゼ(lipoprotein lipase; LPL)とその関連遺伝子(APOC2、APOA5、GPIHBP1、LMF1)によって代謝されている。これらの遺伝子の欠損症(monogenic; rare variantのホモ・複合ヘテロ接合体)は、CM蓄積を伴う重度の高中性脂肪血症(Hyper Triglyceridemia; HTG)を来たす(原発性高CM血症)。一方、HTG関連遺伝子の変異の集積(polygenic; rare variantのヘテロ接合体、およびcommon variant)も、環境要因(糖尿病、飲酒など)と複合して軽度から重度のHTGを来たす。
severe HTGは急性膵炎の、mild HTGは動脈硬化のリスクとされるが、全てのHTG患者が合併症を来たすわけではない。severe HTGでも膵炎を来たすのは約10-20%程度と言われる。では、どのような遺伝・環境要因が加わると合併症を来たすのか?「どのような患者が膵炎や動脈硬化リスクか」が分かれば、ハイリスク患者を重点的に治療する個別化医療に役立つ。
そこで、本研究課題では申請者所属研究室の脂質異常症コホートを活用し、説明・同意のもと全エクソーム解析を含めた遺伝子解析を行ない、HTGの遺伝要因と合併症との関連を解析することで、ハイリスクHTGの同定を目指す。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

申請者所属研究室にて構築中の脂質異常症コホート組み入れ患者に対し、説明、同意のもと、血液採取、ゲノム抽出を進めながら、遺伝子解析を進めている。

Strategy for Future Research Activity

引き続き患者リクルートを継続すると共に、全エクソーム解析を含めた遺伝子解析を進めていく。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2023

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] A novel homozygous nonsense variant of LMF1 in pregnancy-induced hypertriglyceridemia with acute pancreatitis2023

    • Author(s)
      Tanaka Masaki、Takase Satoru、Ishiura Hiroyuki、Yamauchi Toshimasa、Okazaki Sachiko、Okazaki Hiroaki
    • Journal Title

      Journal of Clinical Lipidology

      Volume: Online ahead of print Issue: 3 Pages: 327-331

    • DOI

      10.1016/j.jacl.2023.03.005

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 脂肪摂取制限が奏功し正常分娩に至った妊娠時の重度高中性脂肪血症性急性膵炎(LMF1ナンセンス変異ホモ接合体)の一例2023

    • Author(s)
      田中監督、高瀬暁、石浦浩之、濱野頌子、石セイセン、高梨幹生、飯塚陽子、辻省次、山内敏正、岡崎佐智子、岡崎啓明
    • Organizer
      第55回日本動脈硬化学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] GPIHBP1の蛋白低値と新規変異を認めた小児発症の重度高中性脂肪血症の一例2023

    • Author(s)
      田中監督、高瀬暁、石浦浩之、中嶋克行、木村孝穂、村上正巳、石セイセン、高梨幹生、飯塚陽子、辻省次、山内敏正、岡崎佐智子、岡崎啓明
    • Organizer
      第55回日本動脈硬化学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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