膵β細胞量調節における糖尿病感受性遺伝子GCN2と胎生期栄養環境の相互作用の解明

Research Project

Project/Area Number	22K08653
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
Research Institution	Kobe University
Principal Investigator	神野歩神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (60757285)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000) Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords	膵β細胞 / GCN2 / アミノ酸 / 胎生期 / エピジェネティクス
Outline of Research at the Start	2型糖尿病感受性遺伝子の一つであるGCN2は、高脂肪食負荷時における膵β細胞量の代償機構に重要な分子であることを最近代表者は解明した。しかしながら、より早期での膵β細胞量調節に及ぼす影響はわかっていない。GCN2はアミノ酸欠乏センサーであることから、妊娠マウスがアミノ酸欠乏状態の際には、胎生期および出生後の膵β細胞においてGCN2が何らかの役割を担っているのではないかと代表者は考えた。そこで膵β細胞特異的GCN2欠損マウスを用いて、胎生期アミノ酸欠乏状態が膵β細胞の分化や増殖にどのような影響を及ぼすかを検討する。
Outline of Annual Research Achievements	膵β細胞は胎生期および幼少期に増殖すると考えられており、特にエピジェネティックな因子が重要であることが各施設から報告されている。しかしながら、エピゲノム以外にも膵β細胞量の調節因子は存在しており、それらがどのような機序で膵β細胞量調節に寄与しているかはよく知られていない。代表者は、これまでに膵β細胞にてアミノ酸欠乏センサーであるGCN2が欠損・不活性化すると、mTORC1活性が亢進することによって膵β細胞量が減少することを報告した。この現象は成体マウスでの現象であり、もっと早い段階についてはよくわかっていない。また、胎生期の膵β細胞は母親の栄養状態に大きく影響されることから、タンパク摂取量が減少すれば、胎児の膵β細胞におけるGCN2が活性化されることが予想される。そこで今回、代表者は膵β細胞特異的GCN2ノックアウトマウスを交配させ、妊娠中にアミノ酸欠乏食を投与することによって、「食事制限する妊婦」のモデルマウスを作製した。このマウスは出生時においては、大きな体重減少や奇形なども認められず、対照群と差のない表現型を示した。成長後においても明らかな体重変化や随時血糖値の異常は認められなかったものの、OGTTにより有意な耐糖能異常が認められた。この原因を検討すべく膵β細胞量を測定したところ、GCN2ノックアウトマウスにおいて、有意な膵β細胞量低下が認められた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason マウスケージ数が十分に確保できず、アミノ酸欠乏状態下でのGCN２ノックアウトマウスの解析が思うように進展しなかった。
Strategy for Future Research Activity	表現型の解析をもう少し確認する必要があるが、それらを確定させたうえで、膵島における分子メカニズムの解明を進めたいと考えている。