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Generation of novel human ACTH cells and their application to the treatment of pituitary intractable diseases

Research Project

Project/Area Number 22K08657
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
Research InstitutionKochi University

Principal Investigator

西山 充  高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (50315008)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 清野 透  国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, プロジェクトリーダー (10186356)
須賀 英隆  名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (20569818)
佐藤 好隆  名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (40754940)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
KeywordsACTH細胞 / iPS細胞 / Cushing病 / ACTH分泌低下症
Outline of Research at the Start

脳下垂体は全身の内分泌機構における司令塔であり、下垂体ACTH(副腎皮質刺激ホルモン)は生体の恒常性維持に重要である。Cushing病やACTH分泌低下症は難病に指定されているが、これらの病態解明・治療開発を行うためには、有用な研究ツールの開発が必要である。
本研究の目的は、iPS細胞(人工多能性幹細胞)を用いてACTH細胞株を樹立することである。下垂体には複数の内分泌細胞が混在しており、本細胞株の作成は困難が予想されるが、我々は全く新しい手法によりACTH細胞株を樹立する。 本研究にて作出される新規ヒトACTH細胞株を用いて、下垂体難病の発症機序・病態の解明、および新規薬物療法の開発を行う。

Outline of Annual Research Achievements

脳下垂体は全身の内分泌機構における司令塔としての役割を担う。特に下垂体ACTH(副腎皮質刺激ホルモン)は生体の恒常性維持に重要であり、Cushing病や ACTH分泌低下症は難病に指定されている。一方で、下垂体は解剖学的位置より組織採取や初代培養は困難であり、 また実際の病態を再現できる細胞株は存在しない。従って、これらの下垂体難病における病態解明、治療開発を行うためには、有用な研究ツールの開発が必要である。
本研究の目的は、iPS細胞(人工多能性幹細胞)を用いてヒトACTH細胞を作出することである。下垂体には複数の内分泌細胞が混在しており、一般に神経内分泌系の細胞株作成は困難などいくつかのハードルがあるが、我々は全く新しい手法によりヒトACTH細胞を樹立する。本研究にて得られる新規ヒトACTH細胞を用いた 解析を進めることにより、下垂体難病の発症機序・病態の解明、および新規薬物療法の開発において革新的な成果が期待される。
令和4年度および5年度は、当初の予定通り ①PiggyBACベクターに TetOn-CDK4R24C/Cyclin D1/TERT を組み込み、エレクトロポレーションにより iPS細胞に導入、②上記導入した iPS細胞より下垂体原基に分化、磁気ビーズ吸着法により内因性 ACTH細胞を選別、③テトラサイクリン(Dox)添加を開始して、TetOn-不死化ベクター導入ACTH細胞の採取をトライした。しかしながら、目的のACTH細胞株は得られず、条件設定を練り直す必要があると考えられる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

令和5年度には ACTH細胞株を作出する予定であったが、現時点では目的のACTH細胞株を得られておらず、種々の段階における条件設定を含めて 見直す必要があると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

不死化因子(CDK4/Cyclin D1 および TERT)を iPS細胞に導入した上で、下垂体原基に分化させて、ACTH細胞株を誘導する計画であるが、 不死化因子導入の順番やタイミングに工夫が必要と考えられる。令和6年度には、これらの条件設定を順次実施する予定であり、ACTH産生腫瘍でみられる USP8変異の導入についても検討中である。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (20 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (11 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 4 results) Presentation (8 results) (of which Invited: 8 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] 抗利尿ホルモン不適切分泌症候群(SIADH)2024

    • Author(s)
      西山 充
    • Journal Title

      私の治療

      Volume: 5205 Pages: 43-43

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    • Author(s)
      西山 充
    • Journal Title

      私の治療

      Volume: 5209 Pages: 46-47

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  • [Journal Article] Pituitary tumors: molecular insights, diagnosis, and targeted therapy.2023

    • Author(s)
      Kageyama K, Nishiyama M
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 15 Issue: 23 Pages: 5526-5526

    • DOI

      10.3390/cancers15235526

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  • [Journal Article] 間脳下垂体機能障害と先天性腎性尿崩症および関連疾患の診療ガイドライン2023年版2023

    • Author(s)
      有馬 寛、西山 充、他多数
    • Journal Title

      日本内分泌学会雑誌

      Volume: 99 Pages: 1-171

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      西山 充
    • Journal Title

      Medical Practice

      Volume: 40 Pages: 1043-1047

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      大月道夫、蔭山和則、西山 充、大塚文男
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      内科

      Volume: 132 Pages: 303-310

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      Aoyama N、Nishiyama M、Namba H、Ikeuchi M、Fujimoto S、Terada Y
    • Journal Title

      QJM: An International Journal of Medicine

      Volume: 116 Issue: 1 Pages: 78-79

    • DOI

      10.1093/qjmed/hcac219

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      Nishiyama Mitsuru、Iwasaki Yasumasa、Makino Shinya
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      Endocrinology

      Volume: 163 Issue: 12

    • DOI

      10.1210/endocr/bqac173

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    • Author(s)
      Nishiyama M, Iwasaki Y, Nakayama S, Okazaki M, Taguchi T, Tsuda M, Makino S, Fujimoto S, Terada Y
    • Journal Title

      Steroids

      Volume: 183 Pages: 109021-109021

    • DOI

      10.1016/j.steroids.2022.109021

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  • [Journal Article] Update in Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy of Prolactinoma2022

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      Fukuhara Noriaki、Nishiyama Mitsuru、Iwasaki Yasumasa
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 14 Issue: 15 Pages: 3604-3604

    • DOI

      10.3390/cancers14153604

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      Kadowaki Yuji、Nishiyama Mitsuru、Nakamura Makoto、Morisaka Hiroyuki、Fujimoto Shimpei、Terada Yoshio、Kojima Kensuke
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      Endocrinology, Diabetes, Metabolism Case Reports

      Volume: 2022 Pages: 1-6

    • DOI

      10.1530/edm-22-0232

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 全身性疾患に伴う下垂体病変の診断(クリニカルアワー)2023

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      西山 充
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      第34回日本間脳下垂体腫瘍学会
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    • Author(s)
      西山 充、他多数
    • Total Pages
      479
    • Publisher
      診断と治療社
    • ISBN
      9784787826046
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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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