Project/Area Number |
22K08663
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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Research Institution | Kurume University |
Principal Investigator |
王 麗香 久留米大学, 医学部, 助教 (20748793)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 健 久留米大学, 医学部, 教授 (60274528)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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Keywords | ミトコンドリアダイナミクス / 糖・脂質代謝変動 / 小胞体ストレス / 炎症 / ミトコンドリア分裂 / エネルギー代謝 / 自然免疫 |
Outline of Research at the Start |
ミトコンドリア(Mt)は生体内で融合と分裂を繰り返しながらダイナミックに構造変化する。Mt の融合にはMfn1/2 ならびにOpa1、分裂にはDrp1が関与することが知られている。このMtダイナミクスは広範な生命現象の基盤であるが、Mt分裂の生理的意義は不明な点が多い。肝臓は全身の代謝制御の中心臓器であり、細菌やウイルス感染時には免疫反応を介して異物除去し、生体恒常性維持に重要な役割を果たしている。我々は肝細胞特異的Drp1欠損マウスの解析を行うことにより、Mt分裂を介したエネルギー代謝と自然免疫の制御メカニズムを明らかにする。
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Outline of Annual Research Achievements |
ミトコンドリア(Mt)は生体内で融合と分裂を繰り返しながらダイナミックに構造変化する。近年、Mtダイナミクス研究の進展は目覚しく、新しい学術領域へと発展している。今回我々が提案する研究は、Mt分裂因子であるDrp1に着目し、肝細胞とマクロファージ特異的Drp1欠損マウスを活用し、Mt分裂を介した代謝と自然免疫の制御メカニズムを解明する。具体的に本研究では、Mt分裂異常が引きおこす肝細胞糖、脂質代謝変動、小胞体(ER)ストレス、炎症という3つの事象の原因解明に挑み、Mt分裂の本質的な役割を解明する。これらを踏まえ、Mtダイナミクスの制御を介した生活習慣病の予防法さらには革新的医薬品開発の基盤を確立することを目指す。 我々は最初肝細胞糖・脂質代謝変動がERストレスと炎症発症における役割を解明するため、肝臓メタボロームとリピドミクス解析を行った。肝臓メタボローム解析においては、Drp1欠損で生じる代謝変動の全貌に迫った。肝臓リピドミクス解析では、リン脂質や脂肪酸など生体内のリピドームを網羅的に解析する事で、Drp1欠損による脂質代謝変動は直接的にERストレスと炎症発症に関わっていることを判明した。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り、順調に進展している。 Drp1LiKOマウス肝臓においては、糖・脂質代謝障害による ER ストレス惹起のメカニズムを明らかにした。また、Mtダイナミクスの欠損による脂質代謝異常が炎症発症における役割も解明した。
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Strategy for Future Research Activity |
今までの研究では、肝細胞Drp1欠損によりMt分裂が破綻するとERストレス、炎症が惹起される、これからは以下の問題に着目し、研究を進める。(ⅰ)肝細胞でのDrp1欠損による糖・脂質代謝異常がERストレス惹起、炎症反応に関わっている事を細胞レベルで検証する。(ⅱ)肝細胞でのDrp1がLPS誘導性自然免疫において炎症抑制機能を果たしているが、マクロファージでのDrp1が炎症反応においてどのような役割を果たしているか?マクロファージ特異的Drp1欠損マウスを使い、LPSを腹腔内へ投与することで細菌感染モデルマウスを作成する。また、野生型及びマクロファージ特異的Drp1欠損マウスから単離した骨髄由来マクロファージを使い、各種刺激(LPSやThapsigarginなど)における炎症反応、ERストレスの各指標を比較する。
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