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Role of fatty acid receptors expressed in the intestine

Research Project

Project/Area Number 22K08668
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

原田 範雄  京都大学, 医学研究科, 准教授 (50530169)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords長鎖脂肪酸 / 長鎖脂肪酸受容体 / 消化管ホルモン / 肥満 / インスリン抵抗性 / 調査脂肪酸受容体 / 脂肪酸受容体 / 腸管 / 耐糖能 / インスリン感受性
Outline of Research at the Start

腸管に発現する長鎖脂肪酸を主なリガンドする脂肪酸受容体に着目し、腸管特異的欠損マウスを作製する。そして糖や脂肪の単回摂取後の消化管ホルモン分泌や栄養素の吸収、耐糖能を評価する。また長期高脂肪食負荷試験を行い、腸管に発現する脂肪酸受容体の肥満・インスリン抵抗性への影響を評価する。加えて、脂肪酸受容体を発現する細胞を用いて脂肪酸受容体シグナルを阻害あるいは活性化する栄養素や既存薬剤を同定し、その作用機序をin vitro、in vivoで明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

長鎖脂肪酸をリガンドとする受容体GPR120は、腸管内分泌細胞に加えて脂肪細胞やマクロファージに発現している。GPR120アゴニストあるいは全身性GPR120欠損マウスを用いた既報から、脂肪細胞やマクロファージにおけるGPR120シグナルは炎症反応を負に制御し、高脂肪食摂取下の肥満およびインスリン抵抗性を改善すると考えられている。しかし、腸管におけるGPR120の機能は不明であり、肥満およびインスリン抵抗性への関与は明らかになっていない。本研究では、腸管特異的GPR120欠損マウス(KO)を作製し、糖あるいは脂質の単回摂取時の消化管ホルモン分泌や、高脂肪食摂取下の肥満およびインスリン抵抗性に対する影響を検討した。KOマウスでは脂質摂取後のGIP分泌およびCCK作用を低下した。また高脂肪食負荷KOマウスでは、高脂肪食負荷野生型マウスと比較して、体重が軽度低下し、内臓脂肪量や肝臓内脂肪含有量が低下した。またインスリン感受性が高かった。KOの脂肪組織においてIL-6のサイトカイン発現が低下し、血中IL-6濃度も低下していた。脂肪組織や肝臓では、IL-6受容体によって制御される suppressor of cytokine signaling (SOCS)3の発現がKOマウスで低下していた。加えて、肝臓では脂肪合成に関わる遺伝子群の低下を認めた。以上から、腸管特異的なGPR120の欠損は脂肪組織におけるIL-6産生を抑制し、インスリン感受性の増加に寄与している可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

KOマウスの表現型解析は順調に終了した。

Strategy for Future Research Activity

KOマウスでは、軽度に肥満の改善し、脂肪肝とインスリン抵抗性は大きく改善した。今後は機序解明を予定している。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (27 results)

All 2023 2022

All Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 5 results) Presentation (15 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 9 results) Book (3 results)

  • [Journal Article] Prediction-based prompt levothyroxine replacement to prevent a hypothyroid state after immune-related adverse events involving the thyroid gland2023

    • Author(s)
      Yamauchi I, Hakata T, Sugawa T, Kosugi D, Fujita H, Okamoto K, Ueda Y, Fujii T, Taura D, Harada N, Inagaki N.
    • Journal Title

      Endocrine Journal

      Volume: 70 Issue: 10 Pages: 987-998

    • DOI

      10.1507/endocrj.EJ23-0262

    • ISSN
      0918-8959, 1348-4540
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effects of nutrient metabolism on pancreatic β-cell mass and function: Recent findings2023

    • Author(s)
      Yasuda T, Harada N.
    • Journal Title

      J Diabetes Investig.

      Volume: 14 Issue: 11 Pages: 1234-1236

    • DOI

      10.1111/jdi.14052

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Hypothalamic and brainstem glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor neurons employ distinct mechanisms to affect feeding2023

    • Author(s)
      Lewis J, O'Flaherty E, El K, Cui C, Harada N, Inagaki N, Campbell J, Brierley D, Hodson DJ, Samms R, Gribble F, Reimann F.
    • Journal Title

      JCI Insight.

      Volume: 22 Issue: 10

    • DOI

      10.1172/jci.insight.164921

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Inhibition of GPR120 signaling in intestine ameliorates insulin resistance and fatty liver under high-fat diet feeding2023

    • Author(s)
      Yasuda Takuma、Harada Norio、Hatoko Tomonobu、Ichimura Atsuhiko、Ikeguchi-Ogura Eri、Murata Yuki、Wada Naoki、Kiyobayashi Sakura、Yamane Shunsuke、Hirasawa Akira、Inagaki Nobuya
    • Journal Title

      American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism

      Volume: - Issue: 5 Pages: E449-E460

    • DOI

      10.1152/ajpendo.00329.2022

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] An analysis of intestinal morphology and incretin-producing cells using tissue optical clearing and 3-D imaging2022

    • Author(s)
      Hatoko T, Harada N, Tokumoto S, Yamane S, Ikeguchi-Ogura E, Kato T, Yasuda T, Tatsuoka H, Shimazu-Kuwahara S, Yabe D, Hayashi Y, Inagaki N.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 17530-17530

    • DOI

      10.1038/s41598-022-22511-7

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and New-onset Type 2 Diabetes in Adults With Prediabetes: Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials2022

    • Author(s)
      Mori Y, Duru OK, Tuttle KR, Fukuma S, Taura D, Harada N, Inagaki N, Inoue K
    • Journal Title

      J Clin Endocrinol Metab.

      Volume: 108 Issue: 1 Pages: 221-231

    • DOI

      10.1210/clinem/dgac591

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] S-Protected Cysteine Sulfoxide-Enabled Tryptophan-Selective Modification with Application to Peptide Lipidation2022

    • Author(s)
      Kobayashi D, Kuraoka E, Hayashi J, Yasuda T, Kohmura Y, Denda M, Harada N, Inagaki N, Otaka A.
    • Journal Title

      ACS Med Chem Lett.

      Volume: 14 Issue: 7 Pages: 1125-1130

    • DOI

      10.1021/acsmedchemlett.2c00161

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Noninvasive Evaluation of GIP Effects on β-Cell Mass Under High-Fat Diet2022

    • Author(s)
      Kiyobayashi Sakura、Murakami Takaaki、Harada Norio、Fujimoto Hiroyuki、Murata Yuki、Fujita Naotaka、Hamamatsu Keita、Ikeguchi-Ogura Eri、Hatoko Tomonobu、Lu Xuejing、Yamane Shunsuke、Inagaki Nobuya
    • Journal Title

      Frontiers in Endocrinology

      Volume: 13 Pages: 1-11

    • DOI

      10.3389/fendo.2022.921125

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Perioperative diabetes mellitus affects the outcomes of lung transplant recipients2022

    • Author(s)
      Yamada Y, Sato T, Harada N, Kayawake H, Tanaka S, Yutaka Y, Hamaji M, Nakajima D, Ohsumi A, Date H.
    • Journal Title

      Eur J Cardiothorac Surg.

      Volume: 62 Issue: 1 Pages: 344-344

    • DOI

      10.1093/ejcts/ezac344

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] GLP-1受容体作動薬の位置付け2023

    • Author(s)
      原田 範雄
    • Organizer
      第57回糖尿病学の進歩
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] GIP/GLP-1受容体作動薬の糖尿病・肥満に対する効果2023

    • Author(s)
      原田 範雄
    • Organizer
      第66回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] GIP/GLP-1 受容体作動薬の糖代謝・体重への影響について2023

    • Author(s)
      原田 範雄
    • Organizer
      第60回日本糖尿病学会近畿地方会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Role of GIP in high-fat diet-induced obesity and insulin resistance.2022

    • Author(s)
      Harada N.
    • Organizer
      The 43rd Annual Meeting of the Japan Society for the Study of Obesity International Satellite Symposium.
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] A novel analysis of intestinal morphology and incretin-producing cells using tissue optical clearing and 3-D imaging.2022

    • Author(s)
      HatokoT, Harada N, Inagaki N.
    • Organizer
      Asia Islet Biology and Incretin Symposium (AIBIS)
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] A novel analysis of intestinal morphology and incretin-producing cells using tissue optical clearing and 3-D imaging.2022

    • Author(s)
      Hatoko T, Harada N, Tokumoto S, Yamane S, Ikeguchi-Ogura E, Kato T, Yasuda T, Tatsuoka H, Shimazu-Kuwahara S, Yabe D, Hayashi Y, Inagaki N.
    • Organizer
      58th EASD Annual Meeting
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 脂肪摂取と肥満における消化管ホルモンGIPの役割 (Role of intestinal hormone GIP in fat intake and obesity)2022

    • Author(s)
      波床 朋信, 原田 範雄, 稲垣 暢也.
    • Organizer
      日本生理学会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] GLP-1受容体作動薬の位置付け2022

    • Author(s)
      原田 範雄.
    • Organizer
      第57回 糖尿病学の進歩
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] インクレチンを介した糖・エネルギー代謝について.2022

    • Author(s)
      原田 範雄.
    • Organizer
      第65回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] インクレチン分泌に関連する新規分子の探索.2022

    • Author(s)
      山根 俊介, 原田 範雄, 稲垣 暢也.
    • Organizer
      第65回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 腸管における脂肪酸受容体GPR120の欠損は高脂肪食摂取下のインスリン抵抗性と脂肪肝を軽減する.2022

    • Author(s)
      安田 拓真, 原田 範雄, 波床 朋信, 市村 敦彦, 池口 絵里, 村田 由貴, 許林 櫻華, 山根 俊介, 平澤 明, 稲垣 暢也.
    • Organizer
      第26回日本病態栄養学会年次学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 腸管に発現する脂肪酸受容体GPR120の機能解析.2022

    • Author(s)
      安田 拓真, 原田 範雄, 波床 朋信, 市村 敦彦, 池口 絵里, 村田 由貴, 許林 櫻華, 山根 俊介, 平澤 明, 稲垣 暢也.
    • Organizer
      第37回日本糖尿病合併症学会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 非侵襲的イメージング技術を用いた,高脂肪食下でのGIPによる膵β細胞量保護効果についての検討.2022

    • Author(s)
      許林 櫻華, 村上 隆亮, 原田 範雄, 藤本 裕之, 村田 由貴, 藤田 直尚, 浜松 圭太, 池口 絵里, 波床 朋信, 盧 雪せい, 山根 俊介, 稲垣 暢也.
    • Organizer
      第37回日本糖尿病合併症学会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 糖尿病状態における腸管形態の解析.2022

    • Author(s)
      盧 雪せい, 原田 範雄, 波床 朋信, 池口 絵理, 山根 俊介, 稲垣 暢也.
    • Organizer
      第65回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] GIP欠損下のGIP産生K細胞の解析.2022

    • Author(s)
      服部 恵実, 原田 範雄, 盧 雪せい, 波床 朋信, 池口 絵理, 山根 俊介, 稲垣 暢也.
    • Organizer
      第65回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Book] 糖尿病合併症. 分かりやすい内科学第5版2022

    • Author(s)
      原田 範雄.
    • Total Pages
      966
    • Publisher
      文光堂
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Book] Avexitide 糖尿病・内分泌代謝2022

    • Author(s)
      原田 範雄, 稲垣 暢也
    • Total Pages
      323
    • Publisher
      科学評論社
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Book] GIP の作用と臨床応用について BIO Clinica2022

    • Author(s)
      安田 拓真, 原田 範雄, 稲垣 暢也.
    • Total Pages
      340
    • Publisher
      北隆館
    • Related Report
      2022 Research-status Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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