シトステロール血症の若年性動脈硬化惹起メカニズムの解明

• Project/Area Number: 22K08670
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 岡田 健志 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (20750136)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小関 正博 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10467582)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: シトステロール血症 / 動脈硬化 / コレステロール / 慢性炎症 / 遺伝子解析

Outline of Research at the Start

シトステロール血症では若年性の冠動脈疾患をきたす症例ときたさない症例があるが、何が動脈硬化を進展させるのか、詳細なメカニズムは明らかでない。過剰なシトステロールや食事由来の外因性因子が動脈硬化を進展させるメカニズムについて、ヒトサンプル、動物モデル、細胞実験により明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

シトステロール血症は、ATP Binding Cassette Subfamily G Member 5/8 (ABCG5/8)の変異により、シトステロール等の植物ステロールが蓄積する常染色体潜性遺伝性疾患である。シトステロール血症では予後規定因子である早発冠動脈疾患や、生活の質を著しく低下させるアキレス腱炎などが問題となるが、それらを引き起こす症例とそうでない症例があり、その病態メカニズムは明らかにされていない。そこでまず、遺伝子解析にてABCG5/8に病原性変異を認め、診断基準にもとづいてシトステロール血症と診断した6症例について、血中シトステロール濃度の上昇の他、高LDLコレステロール血症、腱・皮膚黄色腫や早発性冠動脈硬化症、異常赤血球、溶血発作、血小板減少などの臨床症状の有無について詳細に情報収集を行った。また同症例において、超遠心法にて血清より各リポ蛋白分画（超低比重リポ蛋白、低比重リポ蛋白、高比重リポ蛋白）を分離し、リポ蛋白中のシトステロール濃度を液体クロマトグラフィータンデム質量分析（LC-MS/MS）にて解析した。
一方、シトステロール血症では、コレステロールの多い食事を避けるとシトステロールが多く含まれる傾向があり、食事療法が困難であった。そこで、シトステロール血症患者からのアンケートを実施し、食品中のコレステロール、シトステロール量に留意しながら食事メニュ開発を行い、第2回シトステロール血症患者の集いにて共有した。
また、シトステロール血症の遺伝子診断のために、システマティック・レビューを行って、遺伝子変異カタログを作成している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

シトステロール血症6症例におけるABCG5/8遺伝子の病原性変異部位の同定、各臨床症状、血清および各リポ蛋白分画でのシトステロール濃度測定が完了しており、またシトステロール血症の遺伝子診断のためのシステマティック・レビューも進捗しているため。

Strategy for Future Research Activity

シトステロール血症6症例における、ABCG5/8遺伝子の病原性変異部位、各症状の有無とシトステロール濃度についての相関関係の有無を検討する。またシステマティック・レビューにより遺伝子変異と動脈硬化の関連につき検討する。

Research Products

• [Journal Article] Twin Study: The factors affecting the serum LDL-C and HDL-C levels and an RNA-seq analysis in mononuclear cells in monozygotic twins (2024)
  • Author(s): Nishihara S, Koseki M, Tanaka K, Omatsu T, Sawabe H, Inui H, Saga A, Okada T, Higo T, Ohama T, Nishida M, Sakata Y, Watanabe M, Osaka Twin;Research Group
  • Journal Title: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-GPIHBP1 Antibody-Positive Autoimmune Hyperchylomicronemia and Immune Thrombocytopenia (2023)
  • Author(s): Tanaka Katsunao、Koseki Masahiro、Kato Hisashi、Miyashita Kazuya、Okada Takeshi、Kanno Kotaro、Saga Ayami、Chang Jiuyang、Omatsu Takashi、Inui Hiroyasu、Ohama Tohru、Nishida Makoto、Yamashita Shizuya、Sakata Yasushi
  • Journal Title: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis Volume: 30 Issue: 1 Pages: 100-104
  • DOI: 10.5551/jat.63348
  • NAID: 130008161257
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • Year and Date: 2023-01-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版の主な改訂のポイントと栄養管理 (2023)
  • Author(s): 小関正博
  • Journal Title: 日本臨床栄養協会誌 Volume: 39 Pages: 76-80
• [Journal Article] XCR1+ conventional dendritic cell-induced CD4+ T helper 1 cell activation exacerbates cardiac remodeling after ischemic myocardial injury (2023)
  • Author(s): Inui H, Nishida M, Ichii M, Nakaoka H, Asaji M, Ide S, Saito S, Saga A, Omatsu T, Tanaka K, Kanno K, Chang J, Zhu Y, Okada T, Okuzaki D, Matsui T, Ohama T, Koseki M, Morii E, Hosen N, Yamashita S, Sakata Y.
  • Journal Title: Journal of Molecular and Cellular Cardiology Volume: 176 Pages: 68-83
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2023.01.011
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Resuscitated Case of Acute Myocardial Infarction with both Familial Hypercholesterolemia Phenotype Caused by Possibly Oligogenic Variants of the <i>PCSK9</i> and <i>ABCG5</i> Genes and Type I CD36 Deficiency (2022)
  • Author(s): Nishikawa Ryo、Furuhashi Masato、Hori Mika、Ogura Masatsune、Harada-Shiba Mariko、Okada Takeshi、Koseki Masahiro、Kujiraoka Takeshi、Hattori Hiroaki、Ito Ryosuke、Muranaka Atsuko、Kokubu Nobuaki、Miura Tetsuji
  • Journal Title: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis Volume: 29 Issue: 4 Pages: 551-557
  • DOI: 10.5551/jat.58909
  • NAID: 130007992205
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • Year and Date: 2022-04-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Dietary Oxysterol, 7-Ketocholesterol, Exacerbates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis in Steatohepatitic Mice (2022)
  • Author(s): Saga Ayami、Koseki Masahiro、Kanno Kotaro、Chang Jiuyang、Higo Tomoaki、Yamashita Shizuya、Sakata Yasushi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 24 Pages: 15855-15855
  • DOI: 10.3390/ijms232415855
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Characterization of Nutrient Intake in Biopsy-Confirmed NAFLD Patients (2022)
  • Author(s): Kamada Y, Takahashi H, Ogawa Y, Hyogo H, Nakamura K, Yada T, Asada N, Bando T, Sawano H, Hatanaka M, Tosa T, Ando M, Hikita E, Yoshida K, Koseki M, Sumida Y, Maeda K, Fujii M, Aishima S, Hayakawa M, Nakajima A.
  • Journal Title: Nutrients Volume: 14 Issue: 17 Pages: 3453-3453
  • DOI: 10.3390/nu14173453
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The twin study: the factors affecting serum LDL C and HDL C levels and RNA seq analysis in mononuclear cells in monozygotic twins (2024)
  • Author(s): Nishihara S, Koseki M, Tanaka K, Omatsu T, Sawabe H, Saga A, Okada T, Inui H, Ohama T, Nishida M, Sakata Y, Watanabe M, Osaka Twin Research
  • Organizer: 第88回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Investigation of the causative relationship between lipid accumulation and renal dysfunction and the effect of SGLT2 inhibitor on renal dysfunction (2024)
  • Author(s): Nishihara S, Koseki M, Tanaka K, Omatsu T, Sawabe H, Saga A, Okada T, Inui H, Ohama T, Nishida M, Sakata Y
  • Organizer: 第88回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] The Existence of Psoriasis-like Dermatitis Promotes Atherosclerosis in Mice (2024)
  • Author(s): Saga A, Koseki M, Sawabe H, Nishihara S, Omatsu T, Tanaka K, Okada T, Inui H, Ohama T, Nishida M, Sakata Y
  • Organizer: 第88回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] LC-MS/MS analysis of sterol derivatives in patients with MASLD/MASH (2024)
  • Author(s): Omatsu T, Koseki M, Tanaka K, Sawabe H, Nishihara S, Saga A, Okada T, Inui H, Takahashi H, Kamada Y, Ito K, Ohama T, Nishida M, Sakata Y
  • Organizer: 第88回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Depletion of XCR1+ Conventional Dendritic Cell After Myocardial Infarction Improved Adverse Cardiac Remodeling via CXCR3 Chemokine Signaling (2023)
  • Author(s): Inui H, Nishida M, Saga A, Omatsu T, Tanaka K, Okada T, Ohama T, Koseki M, Yamashita S, Sakata Y
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] XCR1+cDCによるCD4+Th1の活性化が虚血心筋障害後の心筋リモデリングを増悪させる (2023)
  • Author(s): 乾洋勉、西田誠、朝治真澄、嵯峨礼美、岡田健志、尾松卓、田中克尚、大濱透、小関正博、山下静也、坂田泰史
  • Organizer: 第55回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] 食事誘導性脂肪肝炎モデルマウスにおけるトホグリフロジンの肝臓内脂質に及ぼす影響の検討 (2023)
  • Author(s): 西原紗恵、小関正博、田中克尚、尾松卓、嵯峨礼美、乾洋勉、大濱透、西田誠、坂田泰史
  • Organizer: 第55回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] 一卵性双生児におけるLDL-C変動要因の検討 (2023)
  • Author(s): 西原紗恵、小関正博、田中克尚、尾松卓、嵯峨礼美、乾洋勉、大濱透、西田誠、坂田泰史、渡邉幹夫、大阪ツインリサーチグループ
  • Organizer: 第55回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] 重症大動脈弁狭窄症をきたし弁置換術を施行した若年女性シトステロール血症に関する検討 (2023)
  • Author(s): 尾松卓、小関正博、田中克尚、嵯峨礼美、西原紗恵、乾洋勉、大濱透、伊藤香緒里、石原光昭、鯨岡健、西田誠、山下静也、坂田泰史
  • Organizer: 第55回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] アキレス腱肥厚を伴って早発性冠動脈硬化症をきたす原発性脂質異常症と鑑別疾患に関する考察 (2023)
  • Author(s): 小関正博, 尾松卓, 田中克尚, 岡田健志, 坂田泰史
  • Organizer: 第135回日本循環器学会近畿地方会
• [Presentation] 家族性高コレステロール血症、タンジール病、原発性高カイロミクロン血症に対する遺伝学的検査の保険適用 (2023)
  • Author(s): 小関正博, 田中克尚, 尾松卓, 岡田健志, 坂田泰史
  • Organizer: 第135回日本循環器学会近畿地方会
• [Presentation] 顕著な低HDL-C血症をきたす原発性脂質異常症の臨床的特徴と鑑別に関する考察 (2023)
  • Author(s): 小関正博, 尾松卓, 田中克尚, 岡田健志, 坂田泰史
  • Organizer: 第135回日本循環器学会近畿地方会
• [Presentation] シトステロール血症に関する最新の話題と食事療法 (2023)
  • Author(s): 小関正博
  • Organizer: 日本動脈硬化学会学術委員会 脂質代謝部会厚生労働省原発性脂質異常症調査研究班共催セミナー
  • Invited
• [Presentation] 家族性高コレステロール血症ホモ接合体の治療TargetとしてのANGPTL3と阻害薬の可能性 The potential of ANGPTL3 and inhibitors as therapeutic targets for homozygous familial hypercholesterolemia (2023)
  • Author(s): 小関正博
  • Organizer: 第44回日本アフェレシス学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] A Twin Research Investigating the factors affecting serum lipid profiles and RNA-sequence analysis in mono-nuclear cells in monozygotic twins (2023)
  • Author(s): Nishihara S , Koseki M, Tanaka K , Omatsu T , Saga A , Ohama T , Nishida M , Sakata Y , Watanabe M, Osaka Twin Research Group
  • Organizer: 第7回日本循環器学会基礎研究フォーラム（BCVR）
• [Presentation] The Genetic and Clinical Analysis of Six Patients with Sitosterolemia (2023)
  • Author(s): Omatsu T, Koseki M, Okada T, Nishihara S, Tanaka K, Saga A, Inui H, Ohama T, Ito K, Ishikawa M, Kujiraoka T, Nshida M, Yamashita S, Sakata Y.
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] XCR1+ Conventional Dendritic Cell-Induced CD4+ T Helper 1 Cell Activation Exacerbates Cardiac Remodeling after Ischemic Myocardial Injury (2023)
  • Author(s): 乾洋勉, 西田誠, 一井倫子, 朝治真澄, 井手盛子, 嵯峨礼美, 尾松卓, 田中克尚, 岡田健志, 大濱透, 小関正博, 山下静也, 坂田泰史
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] 一卵性双生児を対象としたLDL-C変動要因の解析 (2023)
  • Author(s): 西原紗恵, 小関正博, 田中克尚, 尾松卓, 岡田健志, 嵯峨礼美, 朝治真澄, 乾洋勉, 大濱透, 西田誠, 坂田泰史, 渡邉幹夫, 大阪ツインリサーチグループ
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Beyond LDL：動脈硬化性疾患の残余リスクと戦う！ 7-ketocholesterol as a risk for steatohepatitis, psoriasis and cardiovascular disease (2023)
  • Author(s): Koseki M, Saga A, Chang J, Sakata Y.
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] 遺伝子診断に基づいた適切なFH治療の提供 Appropriate Treatment of Familial Hypercholesterolemia Based on Genetic Diagnosis (2022)
  • Author(s): Koseki M, Okada T, Nishida M, Saga A, Tanaka K, Omatsu T, Inui H, Nishihara S, Ohama T, Kujiraoka T, Ishihara M, Hattori H, Masuda D, Yamashita S, Sakata Y.
  • Organizer: 第54回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] スタチンとペマフィブラートの併用療法による肝臓内脂質および炎症に及ぼす影響の検討 (2022)
  • Author(s): 田中克尚、小関正博、岡田健志、冠野昂太郎、常久洋、嵯峨礼美、尾松卓、乾洋勉、大濱透、西田誠、山下静也、坂田泰史
  • Organizer: 第54回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] LDLコレステロール100mg/dl未満の管理下で経皮的冠動脈インターベンションを施行された慢性冠症候群患者の予後と非絶食non HDLコレステロールの関連の検証 (2022)
  • Author(s): 北尾隆、小関正博、白記達也、岡田健志、溝手勇、大谷朋仁、彦惣俊吾、中谷大作、坂田泰史
  • Organizer: 第54回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] XCR1+Conventional Dendritic Cell Th1 Activation Exacerbates Cardiac Remodeling after Myocardial Infarction (2022)
  • Author(s): 乾洋勉、西田誠、朝治真澄、嵯峨礼美、冠野昂太郎、岡田健志、田中克尚、大濱透、小関正博、山下静也、坂田泰史
  • Organizer: 第54回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] シトステロール血症6例の症状に関する検討 (2022)
  • Author(s): 尾松卓、小関正博、岡田健志、田中克尚、冠野昂太郎、嵯峨礼美、乾洋勉、大濱透、伊藤香緒里、石原光昭、鯨岡健、服部浩明、西田誠、山下静也、坂田泰史
  • Organizer: 第54回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] 妊娠希望、妊娠・授乳期間中のFH患者のLDL-C値管理におけるコレスチミドの有用性と課題の検討 (2022)
  • Author(s): 田中克尚、小関正博、岡田健志、冠野昂太郎、常久洋、尾松卓、乾洋勉、大濱透、西田誠、山下静也、坂田泰史
  • Organizer: 第54回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] 一卵性双生児におけるLDL-C変動要因の検討 (2022)
  • Author(s): 西原紗恵、小関正博、田中克尚、尾松卓、冠野昂太郎、岡田健志、嵯峨礼美、朝治真澄、乾洋勉、大濱透、西田誠、坂田泰史、渡邉幹夫、大阪 ツインリサーチグループ
  • Organizer: 第54回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] Synergistic Effects of Pitavastatin and Pemafibrate on Hepatic Steatosis and Inflammation in Ldlr+/- Mice Fed Fat Diet (2022)
  • Author(s): Tanaka K, Koseki M, Ohyama H, Okada T, Kanno K, Inui H, Chang J, Omatsu T, Saga A, Ohama T, Nishida M, Sakata Y
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脂質の質と脂肪肝、動脈硬化 (2022)
  • Author(s): 小関正博
  • Organizer: 第58回日本肝臓学会総会
• [Presentation] 脂質異常症と脂肪肝のクロストーク (2022)
  • Author(s): 小関正博
  • Organizer: 第58回日本肝臓学会総会
• [Presentation] LC-MS/MSを用いた酸化ステロール・植物ステロールの測定について (2022)
  • Author(s): 伊藤香緒里、小関正博
  • Organizer: 第54回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] ANGPTL3とHoFH (2022)
  • Author(s): 小関正博
  • Organizer: 第70回日本心臓病学会学術集会
• [Presentation] Recent evidence between CVD & NAFLD/NASH in Japan (2022)
  • Author(s): Koseki M
  • Organizer: ICoLA 2022 （The 11th International Congress on Lipid ＆ Atherosclerosis with Asian-Pacific Society of Atherosclerosis and Vascular Disease）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The Hepatic Lipid Type And Content Had An Impact On Hepatic Inflammation And Fibrosis In Streptozotocin-induced Diabetic Mice (2022)
  • Author(s): Koseki M
  • Organizer: AHA 2022 (American Heart Association Scientific Sessions 2022)
  • Int'l Joint Research